ジャーナルクラブ

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せとかうるしはた
5 years ago
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1 ジャーナルクラブ急性膵炎における早期経腸栄養 2015/09/15 聖マリアンナ医科大学病院救急医学清水紗智

2 Early versus On-Demand Nasoenteric Tube Feeding in Acute Pancreatitis Olaf J. Bakker, and Others(the Dutch Pancreatitis Study Group) N Engl J Med 2014; 371: November 20, 2014DOI: /NEJMoa オランダの19 病院で行われた多施設共同研究 PYTHON-trial

3 背景重症急性膵炎患者では感染症を予防するために経管チューブによる経腸栄養を早期に開始することが多い経鼻経腸栄養と非経口栄養を比較し経腸栄養の方が感染症と死亡の発生率を減らした (Rev 2010;1:CD CD002837) 経鼻経腸栄養を早期に開始したものと遅いものを比べ早期の方が主要な感染症が 22% 減少した (Erratum, Crit Care Med 2002;30:725.) 経鼻経腸栄養を入院後 48 時間以内で開始したものと 48 時間後に開始したものを比べ前者の方が主要な感染症死亡を減らした (PLoS One 2013;8:e64926 e64926)

4 各国ガイドラインではガイドライン International Consensus Guideline Committee (JPEN 2012; 36: ) ESPEN Guidelines (Clin Nutr 2006; 25: ) ASPEN/SCCM 2009 Critical Care Guidelines (JPEN 2009; 33: ) American College of Gastroenterology (Am J Gastroenterol 2013; 108: ) 推奨 EN is generally preferred over PN, or at least EN should, if feasible, be initiated first. (Grade A: Platinum) For EN, consider small peptide based, medium chain triglyceride oil formula to improve tolerance. (Grade B: Gold) In severe necrotizing pancreatitis, EN is indicated if possible (A) Peptide based formula can be used safely in AP (A) Standard formula can be tried if they are tolerated (C) Patients with severe acute pancreatitis may be fed enterally by the gastric or jejunal route. (Grade: C) Tolerance to EN in patients with severe acute pancreatitis may be enhanced by the following measures: Changing the content of the EN delivered from intact protein to small peptides, and long chain fatty acids to mediumchain triglycerides of a nearly fat free elemental formulation. (Grade: E) In severe AP, EN is recommended to prevent infectious complications Parenteral nutrition should be avoided unless the enteral route is not available, not tolerated or not meeting caloric requirements (strong recommendation, high quality of evidence)

5 日本版急性膵炎ガイドラインでは重症例に経腸栄養は必要か? 重症例において, 早期からの経腸栄養は感染合併症の発生率を低下させ, 入院期間の短縮や医療費の軽減にも役立つ : 推奨度 B 経腸栄養はどのように行えばいいか? 経腸栄養チューブを透視下あるいは内視鏡誘導下に十二指腸あるいは Treitz 靱帯を越えた空腸に留置して行うことが一般的である

6 経胃 (NG) か経十二指腸 (NJ) か Evaluation of early enteral feeding through nasogastric and nasojejunal tube in severe acute pancreatitis: a noninferiority randomized controlled trial. 重症急性膵炎患者を対象とした非劣性試験 (RCT) 経胃栄養を行う群 (75 名 ) と経十二指腸栄養を行う群 (75 名 ) に無作為割り付け Primary outcomeを感染症の発生率とした結果は経胃群で23.1% 経十二指腸群で35.9%( 経胃は経十二指腸に対して非劣性腹痛下痢栄養の到達率など2 群で変わりなし Pancreas Jan;41(1):153 9

7 背景早期の経鼻経腸栄養により腸管運動を刺激し細菌の繁殖を減らし腸粘膜の健全性を保つことで感染症や死亡率を減らすと考えられているしかしこの戦略を支持するエビデンスは限られている本研究では救急受診後早期の経鼻腸管栄養と 72 時間の絶食後に開始する経口摂取の場合の感染症死亡の発生を比較した

8 方法 : 研究デザイン多施設共同無作為化試験対象 : オランダの 19 病院で合併症のリスクが高い急性膵炎と診断された患者期間 :2008 年 8 月 ~2012 年 6 月

9 論文の PICO 1Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHEⅡ スコア ) が 8 点以上 2Imrie/ 修正 Glasgow score が 3 項目以上 3 血清 CRP 値が 150mg/L 以上

10 Glasgow score

11 方法 : 除外基準急性もしくは慢性膵炎の既往があるもの他病院を受診し搬送されるまでに 24 時間経過しているもの症状が出るのに入院後 96 時間以上経過しているもの悪性腫瘍による急性膵炎急性膵炎の診断が術中にされたもの ERCP 後の膵炎既に人工栄養が開始されているもの妊婦

12 方法急性膵炎の診断 1 典型的な腹痛 2 血清リパーゼ or アミラーゼ値が正常値 3 倍以上 3 腹部画像で特徴的な所見無作為化後 24 時間以内に経鼻経腸栄養を開始する群 ( 早期群 ) と受診後 72 時間絶食してから経口摂取を開始する群 ( オンデマンド群 ) オンデマンド群で経口摂取に忍容性がなかった場合は経管栄養とした最大栄養 ICU 患者 :25kcal/kg 一般病棟 : 30kcal/kg

13 早期群の経腸栄養の投与方法内視鏡的もしくは透視下に十二指腸チューブを挿入して開始 ( つまり経十二指腸栄養 ) チューブ留置後 20ml/hr で投与開始栄養開始 24 時間後 45ml/hr へ 48 時間後 65ml/hr へ 72 時間後 max の栄養投与量 ( 実体重で計算した ) へ増やした栄養の内容は Nutrison Protein Plus (Nutricia, Zoetermeer, The Netherlands) 100 ml 当たり 125 kcal, 蛋白質 6.3 g, 脂質 4.9 g, 炭水化物 14.2 g を含む

14 その他の治療初期輸液蘇生はバイタルサインや血清マーカーを参考に投与量を決定予防的抗菌薬投与は行わず培養の結果をみて投与開始を判断局所の合併症を確認する目的で入院後 5 7 日目に造影 CTを撮影

15 方法 : アウトカム主要エンドポイント : 無作為化後 6 か月の主要感染症 ( 感染性膵壊死菌血症肺炎 ) と死亡の複合イベントの発生二次エンドポイント : 無作為化後 5~7 日で壊死性膵炎または臓器障害に進展したものなどの複合イベントの発生

16 感染症の定義感染症感染性膵壊死菌血症肺炎定義膵もしくは膵外の壊死組織 ( 穿刺もしくは最初の手術検体により得られた ) の培養が陽性になるもしくは造影 CTにて壊死組織内にガスを認めた場合血液培養が陽性 ( 病原体でない場合 ex CNSは 2つ以上の培養陽性が条件 ) 咳や呼吸困難といった症状画像上の浸潤影炎症反応の上昇痰培養の陽性化

17 方法 : 統計学的分析サンプルサイズ : 早期の経腸栄養により主要複合エンドポイントが 40%( オンデマンド群 ) 22%( 早期経腸栄養群 ) に減少すると期待して設定 α エラー 5% Power80% Follow up loss を 1% としてトータル 208 名の患者が必要と算出 P 値 <0.05 のとき統計的な有意差が発生しているとみなした ITT 解析を施行

18 結果

19 早期群オンデマンド群

20 ベースラインの特徴胆石性が両群とも半分 APACHEⅡ 平均は 11 点 13 点以上は 3 割程度 BMI 平均は両群で差があったが ( 早期群で BMI 35 多い p=0.01) その他は両群で差はなかった

22 栄養開始のタイミング早期群の開始のタイミングは割り付け後 8 時間 ( 救急外来に来てから 23 時間 ) オンデマンド群では割り付け後 64 時間 ( 救急外来に来てから 72 時間 )

23 実際の投与カロリー

24 結果エンドポイントに有意差なし

25 結果 : 主要エンドポイント主要感染症の発生は早期群で 25 例 (25%) オンデマンド群で 27 例 (26%) p 値 0.87 HR=1.07(95% 信頼区間 0.79~1.44) 死亡の発生は早期群で 11 例 (11%) オンデマンド群で 7 例 (7%) p 値 0.33 主要感染症と死亡の複合イベントの発生は早期群で 30 例 (30%) オンデマンド群で 28 例 (27%) p 値 0.76 主要エンドポイントに有意差なし

26 結果 : 二次エンドポイント壊死性膵炎の発生は早期群で 64 例 (63%) オンデマンド群で 65 例 (62%) p 値 0.76 新たに発生した臓器障害無作為化後の ICU 入室人工呼吸器管理はすべて p 値 >0.05 二次エンドポイントに有意差なし

28 結果 : 栄養の忍容性消化器症状オンデマンド群のうち経鼻経腸栄養を受けたのは 32 例 (31%) であり 72 例 (69%) は経口摂取が可能であった経口摂取に忍容性を認めるまでの日数は早期群 9 日オンデマンド群 6 日でありオンデマンド群が有意に日数が短かった (p 値 0.001) 消化器症状 ( 嘔気嘔吐誤嚥イレウス下痢 ) は両群ともしばしばあったが有意差はなかった

29 APACHE Ⅱ スコアおよび CRP の推移は両群間で変わりなし

30 その他のアウトカムや治療内容は両群間で変わりなし ( 経十二指腸チューブ留置は早期群でもちろん多い )

31 サブ解析 APACHEⅡ 13 点以上の群割り付け時に SIRS であった群 BMI が 25 以下もしくは 35 以上の群に限ってサブ解析を行っても主要エンドポイントに差は認められなかった

32 本研究の結論重症急性膵炎患者において 24 時間以内に早期経腸栄養を開始する群と受診後 72 時間の絶食後に経口栄養を開始する群とを比較し感染症や死亡の発生に 2 群間で差は認められなかったつまり 24 時間以内に経腸栄養を開始することによる有効性を示すことができなかった

33 批判的吟味 1 これまでの研究は TPN 群と比較することで早期経腸栄養の優位性を示してきた TPN 群で感染症が増えた原因は CRBSI の影響があるかもしれない ( そもそも早期経腸栄養によって感染症が減るという仮説が間違っている可能性がある ) ( 最近の ICU 患者を対象とした大規模 RCT では早期は trophic feeding でも予後や感染症の発生は変わらないという結果であり 24 時間以内といった早期栄養にこだわらなくてもいいのかもしれない )

34 批判的吟味 2 今回の患者群はそれ程重症ではない APACHEⅡスコアの平均は11 点程度 Glasgow スコアの中央値 2 点 ICU 入室患者 20% 弱人工呼吸器患者 10% 程度 ( 患者群としても胆石性が半分である ) そのままICUに入室するような重症膵炎患者に今回の結果を当てはめてよいかはわからない

35 批判的吟味 3 サンプルサイズが足りない可能性サンプルサイズの計算時はオンデマンド群の主要複合エンドポイントを40% と予測したが実際には27% 感染性膵壊死に限れば早期群で9% オンデマンド群で14% と5% の減少があるので数を増やせば差が出る可能性も

36 結語今回の患者群に限れば ( つまり軽症中等症の急性膵炎 ) わざわざ経十二指腸チューブを挿入しての早期経腸栄養にこだわる理由はない ICU 入室症例や人工呼吸器管理が必要な重症急性膵炎については忍容性があればこれまで通り早期経腸栄養を開始してよいと思われる ( 経十二指腸にこだわる強いエビデンスはないので経胃でよい )

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011