腎炎症例研究 30 巻 2014 年生化学 TP 7.0 g/dl Alb 3.0 g/dl T-bil 0.7 mg/dl AST 12 IU/L ALT 5 IU/L LDH 648 IU/L ALP 278 IU/L γgtp 39 IU/L BUN 130 mg/dl Cre 21.5 m

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かげたつうとだ
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1 肺胞出血を伴い急速な腎機能低下をみとめた一例 1 岡田絵里 1 今井直彦 2 小池淳樹星野白井小百合 1 俊 1 1 花田昌也 1 木村健二郎症例症例 :46 歳男性主訴 : 血痰, 血尿, 全身倦怠感現病歴 : 元々腎機能障害は指摘されていなかった入院 1 ヶ月ほど前より血痰血尿が出現し, 近医にて血清 Cr4mg/dLと腎機能障害を指摘されるも精査は行っていなかった症状の増悪を認めたため,1 ヶ月後に近医再受診したところ血清 Cr20mg/dLと高値であり, 胸部 CT にて肺胞出血を疑う所見を認めたため同日当院救急搬送された既往歴 : 18 歳サルコイドーシス (PSL 内服加療 ) 25 歳左大腿骨頭壊死により人工関節置換術 43 歳左股関節化膿性関節炎 DVT/PEとなりIVC フィルターを留意以降, ワァーファリン加療を継続していた生活歴 : 飲酒歴 : ビール1000ml/ 日週 4 日喫煙歴 :15 本 26 年職業 : 無職 ( 元配管工 ) 家族歴 : 弟 : サルコイドーシス, 腎疾患の家族歴なし内服薬 : ワーファリン4mg/ 日 NSAIDs 頓用入院時現症 : < vital sign > BT:36.5,HR:78bpm,reg, BP:162/104 mmhg,spo2:98%(3l NC) < 身体所見 > 身長 :170cm, 体重 :78kg, BMI:27 [ 頭頸部 ] 眼瞼結膜貧血あり, 眼球結膜黄染なし, 咽頭発赤腫脹なし, 口腔内乾燥なし, 頸部リンパ節腫張なし [ 胸部 ] 肺音 :coarse crackle あり, 心音 : 異常なし [ 腹部 ] 平坦, 軟, 圧痛なし [ 四肢 ] 下肢 pitting edema 軽度あり, 関節痛なし [ 皮膚 ] 皮疹なし [ 神経 ] 特記すべき異常なし [ 体表リンパ節 ] 触知せず (1 聖マリアンナ医科大学 (2 川崎市立多摩病院病理部腎臓高血圧内科 Key Word: 急性腎不全, 肺胞出血,warfarin 腎症, ヘモジデリン 149

2 腎炎症例研究 30 巻 2014 年生化学 TP 7.0 g/dl Alb 3.0 g/dl T-bil 0.7 mg/dl AST 12 IU/L ALT 5 IU/L LDH 648 IU/L ALP 278 IU/L γgtp 39 IU/L BUN 130 mg/dl Cre 21.5 mg/dl UA 11.4 mg/dl Na 141 meq/l K 4.5 meq/l Cl 105 meq/l cca 8.4 mg/dl 入院時検査所見 1 ip 4.5 mg/dl CRP 13.6 mg/dl ESR 147 mm/h 血算 WBC 9600 /μl Hb 5.2 g/dl 破砕赤血球 1.5 % Plt 6.8 万 /μl 凝固 PT(%) 16 % PT INR 4.17 aptt 50.5 sec 尿検査比重蛋白定性 2+ 蛋白定量 2.1 g/gcr 潜血 3+ 赤血球 >100 /HPF ( 均一赤血球 ) 白血球 5-9 /HPF BJ 蛋白 (-) B2MG μg/l α1mg 83.7 mg/l 動脈血液ガス ph O mmhg CO mmhg HCO mmol 免疫 C-ANCA (-) P-ANCA (-) MPO-ANCA (-) PR3-ANCA (-) 抗 GBM 抗体 (-) 抗核抗体 (-) 抗 Sm 抗体 (-) 抗 SS-A/B 抗体 (-) 抗 RNP 抗体 (-) 入院時検査所見 2 抗 RNApⅢ 抗体 (-) クリオグロブリン (-) LAテスト (-) 抗 CL 抗体 IgG (-) 抗 CL/β2GP1 抗体 (-) ACE 17.9 IU/L 血液破砕赤血球 1.5 % 直接 Coombsテスト (-) 関節 Coombsテスト (-) ハプトグロビン 32 mg/dl ( 基準 :38 179) ADAMTS-13 活性 47 % ( 基準 :70 120) ADAMTS-13インヒビター定性 (-) ADAMTS-13インヒビター定量基準値内感染症 HIV(-) HBV(-) HCV(-) 蛋白分画血清 / 尿蛋白分画正常 150

3 図 1 図 4 図 2 図 5 図 3 図 6 151

4 腎炎症例研究 30 巻 2014 年図 7 図 10 図 8 図 11 図 9 図

5 図 13 図 16 図 14 図 17 図 15 図

中等度の線維性内膜肥厚あり蛍光抗体法 IgG,A,M,C1q,Light chain は陰性 C3c: メサンギウム領域に弱陽性?

6 腎炎症例研究 30 巻 2014 年腎生検結果まとめ図 19 光学顕微鏡糸球体皮質 : 髄質 = 5:5 糸球体数 :28 個球状硬化糸球体 :5 個線維細胞性半月体 : 1 個尿細管間質間質 : 拡大, 単核球主体の炎症細胞浸潤 (+), ヘモジデリン沈着 (+) 尿細管 : 斑状に萎縮, 残存尿細管は上皮の扁平化と内腔の拡大 (+) 一部の尿細管には赤血球円柱の充填, 上皮のヘモデジデリン沈着 (+) 小葉間動脈 : 中等度の線維性内膜肥厚あり蛍光抗体法 IgG,A,M,C1q,Light chain は陰性 C3c: メサンギウム領域に弱陽性? 電子顕微鏡上皮の基底膜からの剥離あり傍メサンギウム領域に局所的な免疫複合体の沈着あり疑問点図 20 IFでC3c の弱陽性は有意な所見か? 間質ヘモジデローシスの起源はどこか? 半月体形成の原因は( 血管炎の有無 )? 糸球体上皮細胞剥離の原因は? 肺胞出血と糸球体出血を一元的に説明しうる病態が血管炎以外にあるか? 154

7 討論岡田症例は46 歳男性主訴は血痰血尿全身倦怠感です現病歴ですが, この方はもともと腎機能障害は指摘はされていなかった方です入院 1 カ月ほど前より, 血痰, 血尿が出現し, 近医にて, 血清クレアチニンが4と腎機能障害を指摘されるも, 精査は行っておりませんでした症状の増悪を認めたため,1 カ月後に近医を再受診されまして, 血清クレアチニンが20と高値を示しており, 胸部 CTにて, 肺胞出血を疑う所見を認めたため, 同日当院に救急搬送されました既往歴ですが,18 歳時にサルコイドーシスと診断され, ステロイドによる内服加療歴があります 25 歳時には左大腿骨頭壊死となり, 人工関節置換術を施行されております 43 歳時には, 人工関節の化膿性関節炎となり, 再手術を行っております治療の過程で生じた DVT,PEにより,IVC フィルターを留置されまして, 以降ワーファリン内服を継続されていました生活歴, 職業, 家族歴に関しましては記載のとおりです内服薬ですが, ワーファリンを1 日 4mg 内服されておりまして, またNSAIDs を頓用されておりましたが, 最大でも1 日 2 回程度の内服だったということです入院時現症ですバイタルは体温 36.5, ハートレートは78 回, 血圧は162/104mmHg と保たれておりまして,saturation は 3L nasal cannula で 98% と, やや酸素が不良を認めました身体所見ですが, 眼瞼結膜に貧血を認め, 肺音は両側に coarse crackleを認めました下肢に pitting edema を軽度認めたものの, 皮膚には皮疹は認めず, 神経学的所見にも特記すべき異常は認めませんでした検査結果ですけれども,BUN は130, クレアチニンは21.5 と著明な高値を呈しておりますが, 電解質は大きな異常は認めませんでした CRP, 血沈は高値でした血算ではHb5, PLT6.8 万と低下を認めました凝固能に関しましては,PT-INR4.17 と延長しておりました尿検査に関しては, 蛋白 2(+), 定量で 2.1g Cr また1hpf 中に100 個以上と高度の血尿を認めましたしかし変形は伴っておりませんでした尿中の白血球は陰性で, 尿細管マーカーの上昇を認めました動脈血液ガス検査では, 酸素化不良と代謝性のアシドーシスを認めておりますその他の血液検査ですが,ANCAに関しては, 間接法も含めまして陰性抗 GBM 抗体は後日判明したものですが, 陰性でした抗核抗体等も陰性でしたまた初回に提出した血液検査で, 破砕赤血球ありとの報告がありまして,TMA を疑い各種検査を提出しましたが,TTPに合致する所見は認めませんでした感染症や血清蛋白, 尿蛋白分画においては特記事項はありませんでした胸部単純レントゲンですが, 両側びまん性に肺野の透過性低下を認めております CTでも, 両側びまん性のすりガラス陰影を認めておりますここにはお示ししていないのですけれども, 腎臓に関しましては, 両腎ともに, やや腫大傾向を認めましたが, その他の形態学的異常は認めませんでした入院同日に施行した気管支鏡検査です気管支内分泌物は血性で, 肺胞出血の診断となっております以上より, 入院時に認めた問題点ですが, 腎機能障害, 血尿, 肺胞出血, 貧血, 血小板減少, 破砕赤血球により,MPA,TTPなどを疑い, 入院同日より血症交換およびステロイドパルスを開始しております入院後の経過です入院日から三日間にわたりまして, 血症交換およびメチルプレドニゾロン1g のパルスを行っております後療法としましては, プレドニン60mg から開始したところ, 血清クレアチニンには21 から6 台へ速やかに効果を認めております血痰は速やかに消失 155

8 腎炎症例研究 30 巻 2014 年し, 第 10 病日には胸部陰影も消失を認めておりますクレアチニンの改善とともに, 尿量も増加傾向を認めましたため, 血液透析からの離脱を試みましたが, 溶質除去の観点から, 週 2 回の透析を要しました凝固能および血尿の推移ですが, ワーファリンは入院後中止しまして, INRは正常に復したものの, 血尿の程度は変わらず, またIVC フィルターの存在により, 抗凝固療法の継続が必要であったため, ヘパリン化を施行したのちに, 第 20 病日に腎生検を行いまして, その後ワーファリンを再開しております第 52 病日に退院され, 現在も週 2 回近医の透析クリニック通院を継続しております第 10 病日に施行した胸部 CTの再検画像では陰影が消失しておりました第 20 病日に施行した開放腎生検ですまず糸球体なんですけれども, ボーマン嚢に赤血球を認め, 細胞性半月体を採取された糸球体のうち一つに認めました尿細管腔内は, 赤血球円柱の充填が認められ, 尿細管上皮, 間質へのhemosiderin 沈着を認めました小葉間動脈は中等度の線維性内膜肥厚を認めましたこちらに関しては, 以前サルコイドーシスの診断で使用されたステロイドの関与があるものと考えております蛍光抗体法ですが,IgA,IgM,C1q,fibrinogenは陰性でした C3c は軽度陽性も疑える所見でした電顕ですが,mesangium 領域に免疫複合体の沈着を認め, 上皮の剥離も伴っておりました腎生検の結果のまとめです採種された糸球体は, 合計で28 個球状硬化糸球体はここに認めました線維細胞性半月体は1 個に認めました間質の拡大, 単核球主体の炎症細胞浸潤を認め,hemosiderin 沈着を認めました尿細管に関しては, 斑状に萎縮を認め, 残存の尿細管は上皮の扁平化と内腔の拡大を認めました一部の尿細管には赤血球円柱の充填, 上皮の hemosiderin 沈着を認めました小葉間動脈に関しましては, 中等度の線維性内膜肥厚を認めました蛍光抗体法, 電子顕微鏡に関しましては, 先ほどお示ししたとおりです当初, 予想していた臨床的側面からの病態の推察ですベースに血管炎などの何らかの血管の脆弱性があり, ワーファリンによる抗凝固作用が病態を助長し, 肺胞出血や血尿を来したものと考えました糸球体では半月体形成は少なく, 腎機能障害は主にATN によるものが主体だったと推察されましたここで改めて, 本症例の問題点を臨床所見, 検査値, 腎病理所見から列挙してみますと, 記載のとおりになりますここで診断や病理カンファの過程で鑑別に挙がった血管炎, ワーファリン関連腎症,C3 腎症について, いずれの所見がおのおのの疾患で説明しうるかを図示したものですやはり一元的には説明が困難な印象でした C3c の弱陽性所見をmesangium 領域への沈着を有意としてとらない場合には, ほかの所見はおおむね血管炎やワーファリン関連腎症により説明が可能であったため血管炎やワーファリン関連腎症について, 本症例の病態と照らし, 考察致しますワーファリン関連腎症に関してですが, 最初の報告は Thin basement membrane disease の症例に関しまして, ワーファリンを内服して,INR の上昇とともに, 肉眼的血尿,AKI を呈した症例報告がされております腎生検に関しましては, ボーマン嚢および尿細管内に赤血球を認めておりますまたワーファリン内服中にAKI を来たし, 腎生検でワーファリン関連腎症と診断された9 症例の検討の報告では, 全例がCKDを認めておりましたまた, その全 4 例が透析導入となっておりますまた, その後の報告で,non-CKDでもワーファリン腎症を来し得るとの報告がありますまた, INRの上昇と腎障害の程度との相関はないという報告も近年ではされております AKI の機序なんですが, 赤血球円柱による尿細管の閉塞, またヘモグロビンによるnephro- toxicity が関与しているのではないかと推察されている文献が散見されましたまた, 血管炎に関してですが, まずANCA 156

9 陰性の血管炎に関して,pauci-immune 型半月体形成腎炎の組織像を呈した625 名中, 約 3% の 20 名が間接抗体法のANCA が陰性であったと報告があります ANCA 陰性例では, 陽性例と比較して, 若年齢で腎外症状が少なく, 蛋白尿の程度が強く, 腎予後が悪い傾向にあるとの報告がされておりますまた, 糸球体病変を伴わず,TINを呈した, ANCA 陽性血管炎 3 例の報告ですが, その報告ではPTC itis 尿細管基底膜の破綻, 尿細管炎を認めたものの, 半月体形成やボーマン嚢内の fibrin 析出は認めなかったとされております本症例の疑問点ですが,IF でC3cの弱陽性が有意な所見かどうか間質のヘモジデローシスの起源がどこか半月体形成の原因は何か血管炎など, 血管の脆弱性を疑う所見があるかどうかということと, 糸球体上皮細胞剥離の原因が何か加えまして, 肺胞出血と糸球体出血を一元的に説明しうる病態が血管炎以外にあるかどうかということをお伺いしたく存じますよろしくお願いいたします座長はいありがとうございましたそれでは臨床的問題について, ご意見, ご質問をお願いいたしますはいどうぞお願いします大竹先生, 大変貴重なご症例の発表をありがとうございます湘南鎌倉の大竹と申します僕はワーファリン腎症というのは, あまり経験がないので教えていただきたいんですが, この症例のINR というのは当初 4 というレベルで,INR4 ですので, 多少は伸びているんですけれども, もっと著明に延びている患者さんを日常的に見ることもありますが, 一般的に文献でいわれているワーファリン腎症では, どれぐらいの INR で起きてきているんでしょうか岡田文献の症例では, かなりばらつきがあるんですけれども,4 程度のINR の延長でも, そういった病理組織学的な所見を認めた例があったということです大竹基本的にはワーファリンのコントロールの目標のレンジでも, こういう出血性のが起こり得るということで? 岡田はいこの方に関しましては, 入院される直前が食思不振なのがありまして, 内服は素地ができていなかったということでしたので, 恐らくはもう少し高値の値が存在していたことも否定はできないかと思います座長ちょっと確認なんですけれども,ANCA の測定法は,ELIZA 法なんですか,CLIA 法なんですか岡田こちらはELIZA 法だったかと思います座長最近 CLIA 法というのが出てきて, CLIAだと3.5 がカットオフなんですけれども, ELIZAだと10 なんです 3.5 から10 に入る人はいるんですで, 腎炎を起こしていますからだからELIZAだとすると, この患者がANCA を持っている可能性は存在するということになるかと思います岡田そうです蛍光抗体をやっておりまして, そちらに関しては陰性でした座長間接岡田はい座長分かりましたほかにいかがでしょうかよろしいですかじゃあ早速病理のほうからお願いいたします重松じゃあお願いしますきょうの症例の中でも一番悩んで, まだ解決し切れていない症例なんですけれども, この症例では肺胞出血というのが前面に出ていますそして, 腎機能低下を来したとこれは何かのかたちで関連を付けないと, ワーファリンで全部説明できるかどうかということもあります CTで見ると, 肺胞炎が起こっているということが示唆されているわけですスライド 01 糸球体が多く採られていまして, 髄質主位ですけれども, 管内性の変化が半分, 管外性に転化したのが4 割程度全管性硬化になってしまったのが8% ぐらいに見られますスライド 02 糸球体の病変は, 少しmesangium の増殖があ 157

10 腎炎症例研究 30 巻 2014 年るようですけれども, あまりひどい変化は見られない動脈もきれいです少し輪状の肥厚が見られます尿細管は一見, ここのところでは大したことはないようですけれども, 部分的に後でdetect しますけれども, かなり妙な変化が起こっておりますスライド 03 ここは糸球体病変で, 一部管外に増殖するということがあるそれから, 部分的に増殖が目立つところも見られますスライド 04 ここはfibrousな crescentみたいになってしまったところですこういうところもある間質はかなりの浮腫が見られますスライド 05 それから, ここが半月体病変として一番この症例で目立ったところですまだ細胞性半月体と言っていいと思うんですが, この係蹄はもう collapse になっているんですけれども, 注目していただきたいのはこの部分ですここからこの係蹄が, ここに癒着かなんかをしているんでしょうけれども, ここに細胞があまり入っていなくて染み込みのように液性成分が染み込んでいるんですこれは一体何だろうかスライド 06 今のところを見ますと, これはcollapseを起こしたところですそして, ここが恐らく係蹄が破けていると思うんですけれども, ここから液性の浸出物, 細胞もちょっと入っているようですけれども, 液性浸出物がずっと滲み込んでいるんですこの半月体をつくっている糸球体で, こういうふうなフレッシュな変化を見せたのが,1 個だけあったんですスライド 07 ところが, 追加で標本が後からもう1 回送られてきて, それを見ますと, ここのところなんです, 問題は非常に強い上皮の障害があって, 上皮が, ちょうどテントが吹き飛ばされたみたいに, ずっと沸き上がっているんですここに giant cell みたいなものがありますし, ここには出血がありますこの基底膜をずっと見ていきますと, 普通のところはきれいに染まっているんですけれども, 特にここへ来ますと, 染色性が非常に薄くなってしまっているここのところをもう1 回大きくしますスライド 08 なかなかぼけていて分かりにくいと思いますけれども, ここがその場所ですここは基底膜の色が薄くなって, 先ほどお見せした半月体と同じように強い染み込み病変が見られるわけですこれを頭に入れておいてほしいんです実はこれは尿細管のほうにも, 似たような変化があるので, これを参考にしてくださいここでは, 一応強い上皮障害があるということが言えると思いますスライド 09 蛍光は, これはC3 だけを出したんですけれども, これはC3 腎症というには, ちょっと寂しいです cast や間質にちょっと陽性であるという程度で, これはあまり特異的な糸球体病変がある糸球体とは, とても言えないと思いますスライド 10 糸球体は電顕で見ますと, こういうcollapse 状態になって, 基底膜が一見厚くなって見えるんですけれども, あまり強いものではありませんスライド 11 それから, 一部はcollapse を伴って, 上皮が剥離しているというところもありましたでも, あまりdeposit というのは, ここら辺が問題になるんですけれども, 蛍光抗体と合わせて, 有意のdeposition というには, ちょっと寂しいかなという感じがしますスライド 12 今のところですこれはmesangium 細胞がありますから, このmesangium 領域に何かあるんですこれをあまりすぐにimmune complex の deposition と言ってしまわないほうがいいと思います染み込みでも十分こういう変化が起こってまいります 158

11 スライド 13 ここもそうですね基底膜の中にも染み込んでいるように見えますスライド 14 それで尿細管のほうなんですけども, 尿細管が拡張したものが目立ちますこれだけ見ると, あまり特異的じゃない間質性腎炎と尿細管の変化かなと思ったんですけれども, ちょっと調べていくと, 変な変化が見つかりましたスライド 15 これは間質の炎症と糸球体病変スライド 16 間質は電顕的に見ると, かなりedematousで, 遊走細胞がたくさん出ていますが, まだfibrosis は完成していませんスライド 17 問題なのは, これなんですこの尿細管の中か外かとにかくこの色から言うと,Tamm- Horsfall proteinなんかと同じような, たまりものが尿細管の中, あるいは外にたまっているという現象ですここに血管がありますけれども, 血管にはあまり染み込みは強くありませんスライド 18 これはかなり大きくなって, こういう風船みたいになってきて, その中にcell debrisを入れているところもありますスライド 19 これだと位置がよく分からないんですけれども,PAM 染色で見ますと, こういうふうに基底膜をずっと追っていくと, この上皮がばっとはがれて, ここにいわゆる染み込み病変みたいな, 液性成分が入り込んでいるんですこれがだんだんと剥離をする, あるいはここにまたたまり込んでいくということが, どうも起こっていると言えると思いますスライド 20 ここではもっと強くなって, ここでtubules の基底膜がここでちょん切れてしまって, そして上皮下にたまった液性成分が間質に出ています Tamm-Horsfall protein 様のものだと言ってもいいかもしれませんここにも出てきていますスライド 21 電顕で似たようなところがないかと思って探したんですが, ここでこの上皮の下にやっぱりこういうようなcell debris を入れながら浮腫状になって持ち上がっているそして, 外側にも液性のものが, どうも漏れ出ているようなところがありましたここもそうですねスライド 22 ちょっとそれを大きくしてみますこれは, artifact じゃないかといわれるかもしれませんけども,cell debris です organelleがぱぱっと散って認められますスライド 23 それから, その変化がもっとひどくなってくるのが, これはHE 染色なんですけれども, この上皮の間にたまり込んだ, 恐らくこれは持ち上がって上皮がはがれていますから, これが風船状にたまったものだろうと思いますスライド 24 これは,Masson で見ると, 少し青っぽくなりますけれども, 線維の青さよりは弱いスライド 25 PAS 染色で見ますと, これはPAS が陽性になってきますから, やっぱり本質はTamm- Horsfall protein 的なものが混じっているだろうと思われますスライド 26 PAM で見たとこで一番風船様変化がひどくなったところですスライド 27 ということで, それがまた間質に流れ出て, これはTamm-Horsfall protein 的になって, 動脈のそばにまで流れ込んできているんだろうと思いますここに同じような動脈がありますけれども, ここにあまりそういうような染み込みは見られませんスライド 28 これはTamm-Horsfall protein 自体と見ていい, 159

12 腎炎症例研究 30 巻 2014 年そういう逆流があるわけです腎内溢流と言いますけれども, そういうことが起こっていますスライド 29 これは少し大きく拡大をしたものですスライド 30 問題は, この鉄染色の標本では非常に悩んだんですけれども,hemosiderin が macrophages に食われたり, 尿細管の中にももちろんあるし, 間質にもいっぱい出ているわけですこれが, どういうものかこれの説明がなかなか難しいんですだから, ワーファリンという治療をやっていて, ワーファリンの量がexcessになってしまうと, 出血はどの臓器でも起こり得るわけで, そういうものをワーファリン腎症と言うんだったら, それでもいいんですけれども, そういうかたちで起こった可能性が一つ大きくあると思いますただ, やはり肺胞出血, または腎の病変と並行して起こってきているということなので, 肺の病変も, 腎の病変もみんなワーファリンで片付けてしまうことができるかというと, やはりちょっとそれは難しいんじゃないかという印象を持っていますまとめということで, とにかく私なりのまとめは, 糸球体の変化は非特異的で,C3 腎症の特別なカテゴリーのものはないということです尿細管の間質の変化が目立って, 尿細管上皮の一種の染み込み病変的なものがあって, 嚢状拡張を示して, 尿細管外へと破壊的に進行しているところがある Tamm-Horsfall protein 的になって, 溢流というかたちになって出ているというわけです尿細管のhemosiderin 沈着も, これに基づくかもしれないということですこのまとめをつくった時点では, まだ糸球体病変の上皮の変化がしっかりとつかめていなかったので, ちょっと中途半端なコメントになっていますけれども, 何か感じとしては, 染み込み病変というのが何で起こっているのか, なかなか難しいんですけれども, 糸球体のほうはどうもcoagu- lopathy 的なものがからんでいるんじゃないかと,TTPとかです破砕赤血球が出てきたりしていますので, そういうふうなものがちょっと見え隠れにあった可能性があるのではないかと思いますということで, ちょっとまとまらなくて, 不充分ですけれども, そういう印象でありました以上です座長重松先生, ありがとうございましたでは, 山口先生お願いいたします山口私も, この症例, 結論的にはワーファリン腎症ということにしたんですけれども, 組織学的にはあまり見たことがなかったので, 尿細管とか間質にhemosiderosis が非常に広範にあるのは, 発作性夜間血色素尿症という疾患群がありますけれども, それで透析に至った症例で, 腎生検したやつが非常に類似しているわけです半月体があるんで, この原因がワーファリン腎症で起こり得るのかどうかというところが, ちょっと私としてはなかなか, 結び付けてもいいんですが, 文献的には少しmesangium が動いているという動きはあるんですが, それは総合的に考える必要があるんだろうと思いますスライド 01 私は大昔に, 当部会かなんかで, 血尿の形態学というのを当たったことがありますそのときに, こういうような赤血球円柱ですこれは髄質部で遠位系が主体ですが, 古くなるとこう 160

13 いうように色があせてきます一部は近位かもしれないです古くなって浸透圧の影響で赤血球円柱がどんどんこういうように色があせてくるわけですそれで, そのときにいわゆる尿の赤血球の数と, この赤血球円柱の数を数えて, どのぐらいの頻度ということでやったんですが, 必ずしもcorrelation しないそれから, こんなに際立って一つの断面に, 新旧混ざった赤血球円柱が形成されるのは見たことがありませんもちろんよく出ているのは, 一つのneph- ronで crescent があって, その周囲の近位尿細管にわっと詰まっているということは, 時々われわれは見るわけですスライド 02 こういうように, あちこちで新旧の赤血球円柱が一つ出ていますそれで古くなると, 少し hemosiderin 様の黄色調を呈してきていますそれから, 少し場所によっては間質炎を伴ってきているそれから, 尿細管上皮を見ますと, こういうように核が非常にビザになって, 核腫大があって,regenerative な変化がだいぶ出ているのですダイレクトは赤血球円柱による障害とか, あるいは何かこういうbleeding, 恐らく糸球体から bleeding しているわけで, そうすると, その現象に伴って何かhemodynamicsに影響しているこういうところは, 間質にhemosiderin が, ちょっと遠くからだとは見づらいと思うんですが出ています間質にもhemosiderinがだいぶ漏れ出てしまっていますスライド 03 それから, こういうような変な尿細管の再生性の変化と新旧の赤血球円柱, それから上皮内の hemosiderosis, あるいは間質のmacrophages にとらわれたような hemosiderosis ですそれから, 先ほどずいぶん重松先生は,THPの間質への逸脱, あちこちにあります refluxに伴う場合もありますし,atn なんかに伴っても, こういうものが形成されて, 少し間質炎を伴ってきているということなんだろうと思いますスライド 04 しつこいようですが, 比較的赤血球の形態が分かるところですそれから, 変成して比較的フレッシュ, あるいは詰まってしまっているようなところそれから間質にhemosiderin で, もう相当大きなもの沈着があちこちに, これは髄質部ですが残っているということですスライド 05 近位尿細管系を見ますと, やはり同じようにフレッシュな赤血球円柱で, 上皮の扁平化, あるいはhemosiderosis による上皮の障害が見られてきていますそれから, 再生性の変化 THP の間質炎の沈着と異物反応というような状態ですスライド 06 糸球体がやっと出てきましたが, 糸球体をちょっとmesangium が拡大虚脱しているのかもしれないです近位系を見ますと, この辺が何でもないんですが, やはりちょっと上皮の色が黄色調を呈しています赤血球円柱はこの辺に残っていますスライド 07 こういうように遠位系が主体なんですが, 近位系にもhemosiderosis, あるいは再生性の変化といったほうがいいんでしょうか regenerative な変化がだいぶ見られていると思いますスライド 08 PAS で見ますと, 近位尿細管の上皮の扁平化, あるいは少し核密度が高くなるような再生性の近位尿細管の変化が見られて, 一部 THPが間質に漏れてしまっているという状態ですスライド 09 それから, 髄質部になると, この上皮の変成, regenerative な変化が非常に際立って,THPがあちこち, 間質に漏れている少し間質炎を伴っているとスライド 10 少し繊維化が出てきております赤血球円柱はいつまでも際立っております糸球体は, あまりこの場合は問題ないですスライド

14 腎炎症例研究 30 巻 2014 年こういうような再生性の上皮です非常に激しいです赤血球円柱があちこちに詰まった状態で見られるスライド 12 TH も含めた再生性の尿細管の上皮の変化が非常に広範に見られるスライド 13 しつこいようで申し訳ないですが, 近位尿細管のregenerative な, こういうように少し核密度が高くなっています brush borderがあって, この辺はだいぶ高くなるですから, 何か ATN-like な病変も加わっているのかな円柱もありますスライド 14 それで, 先ほど,crescentがあったんですこれは1カ所だけなんですが, ちょっと好中球の集積が一部見られていました endocapillary ってたまたまsegmentalにちょっと集まっているという状態ですここなんかは, 上皮をちょっと壊したようになっています赤血球円柱ではないんですがスライド 15 それで, 同じ場所なんですが,cellular crescent で,collapse したところで, この原因がよく分かりませんスライド 16 もう1カ所,crescent の裏側を見ているのかなボーマン嚢みたいなのがあって, 上皮の増生があるんで, 糸球体であることは間違えないんで, もしかしたらこれも2 個目のcrescentかなという感じがします非常にregenerative な近位尿細管の反応が強いですスライド 17 それから, 先ほど出されたものですが,THP に何か炎症が少し加わって, 巨細胞が反応している hyalinosis もちょっとあるんですスライド 18 それでhemosiderosisは非常に広範ですこれは髄質部が主体で, 尿細管上皮, 間質のところに散在性にだいぶ広範に見られますスライド 19 糸球体は一部こういうように, 先ほどのcres- cent と思われる場所に, ちょっとこれは光顕で気が付かなかったんですが, あるんですそうすると, このボーマン嚢周囲にもhemosiderosis があって, 尿細管上皮も hemosiderosis がありますし, 間質があるんで, やはり今回のglomeru- lar bleeding に伴う何か二次的な反応であるという可能性も否定はできないと思いますスライド 20 これもそうなんです糸球体らしいところなんですが,cellular crescent があって, それに混ざり合って,hemosiderosis があるので, もちろん尿細管間質にも, 非常に広範にこんなに, hemosiderin の影響というのは鉄で, いろんな活性酸素の影響を受けて上皮の障害が起こるわけでありますスライド 21 非常に激しいところです, 近位遠位系もそうだろうと思いますスライド 22 これはあまり問題はないということですスライド 23 電顕は私はあまり上皮の部分的な剥離というのは,artifactというふうに一般的には解釈しています周りに反応がない場合は, やはり artifactでもいいのかなと思いますちょっと染み込みなのかもしれないですスライド 24 間質に一部, 赤血球がこういうような漏れているところがあります赤血球がperitubular capillary から離れて, 赤血球がこういうように逸脱していますですから, 間質のhemosid- erosis は, もしかしたらこちらからperitubular capillary から漏れ出ているのかなという感じがしますまだmacrophages の反応は非常に弱いんですけれどもそれから尿細管上皮内の鉄の hemosiderin の沈着はちょっとよく分かりませんでしたこれは, やはりartifactも加わっているように, 私は思われます 162

15 スライド 25 そういうようなことで,hemosiderotic nephropathy と勝手に名前を付けてしまいました market intratubular RBC cast ということで, ワーファリン腎症でfocalなcrescenticなglomerulo- nephritisで, 非常にpatchy tubular injury が強いということで,hemosiderinがcrescentと一緒にありましたので, もしかしたらワーファリン腎症で全部説明がそれで,bleedingしたときに ATN が繰り返し起こっているんで, 腎内の hemodynamicsが何か関与しているんではないかと推察しますスライド 26 AKI の glomerular bleeding による, いろんな injury です hemosiderin,hypoxia とヘモグロビンとか,THP とか, いろいろなものが関与するということはいわれております以上であります座長山口先生, ありがとうございましたそれでは全体を通じて, ご質問, ご意見はございますでしょうかよろしいですかはいどうぞ, 後ろのほうで上杉筑波大学の上杉と申します面白い症例をありがとうございました前に原発性のhemosiderosis という症例を見たことがあって, そのときも確かに糸球体の上皮のところに, 元素分析をしたんですけれども, 鉄の沈着があって, そういう赤血球に関係をするのは, 通常は尿細管の上皮だけですけれども, やはり糸球体の上皮にもそういうふうなのが起こっているみたいなので,crescentの原因になってもいいのかなと思いましたその原発性のhemosiderosis の症例と比べても, この人はものすごくhemosiderinの沈着というか, 鉄の沈着がかなり多いので, そのぐらいのものすごい病変を呈しているなということで, 非常にびっくりしました座長はいありがとうございますほかによろしいでしょうかこういう症例が存在するということですね非常に示唆に富む症例だったと思いますよろしいでしょうかね 163

16 腎炎症例研究 30 巻 2014 年重松先生 _01 重松先生 _04 重松先生 _02 重松先生 _05 重松先生 _03 重松先生 _06 164

17 重松先生 _07 重松先生 _10 重松先生 _08 重松先生 _11 重松先生 _09 重松先生 _12 165

18 腎炎症例研究 30 巻 2014 年重松先生 _13 重松先生 _16 重松先生 _14 重松先生 _17 重松先生 _15 重松先生 _18 166

19 重松先生 _19 重松先生 _22 重松先生 _20 重松先生 _23 重松先生 _21 重松先生 _24 167

20 腎炎症例研究 30 巻 2014 年重松先生 _25 重松先生 _28 重松先生 _26 重松先生 _29 重松先生 _27 重松先生 _30 168

21 山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 169

22 腎炎症例研究 30 巻 2014 年山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 170

23 山口先生 _13 山口先生 _16 山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 171

24 腎炎症例研究 30 巻 2014 年山口先生 _19 山口先生 _22 山口先生 _20 山口先生 _23 山口先生 _21 山口先生 _24 172

25 山口先生 _25 山口先生 _26 173

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit

腎炎症例研究 30 巻 2014 年 生化学 TP 7.0 g/dl Alb 3.0 g/dl T-bil 0.7 mg/dl AST 12 IU/L ALT 5 IU/L LDH 648 IU/L ALP 278 IU/L γgtp 39 IU/L BUN 130 mg/dl Cre 21.5 m

腎炎症例研究 30 巻 2014 年生化学 TP 7.0 g/dl Alb 3.0 g/dl T-bil 0.7 mg/dl AST 12 IU/L ALT 5 IU/L LDH 648 IU/L ALP 278 IU/L γgtp 39 IU/L BUN 130 mg/dl Cre 21.5 m