腎炎症例研究 33 巻 2017 年若年性ネフロン癆の一例高 1 田大輔小 1 暮裕太今福 1 礼山 1 内真之澤 1 直樹藤 2 井晶子森 3 崇寧乳 1 原善文 1 関根章成 1 上野智敏 1 川田真宏 1 長谷川詠子 1 星野純一 2 大橋健一 3 蘇原映誠 1 薮内純子

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ほだかはかまや
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1 腎炎症例研究 33 巻 207 年若年性ネフロン癆の一例高田大輔小暮裕太今福礼山内真之澤直樹藤 2 井晶子森 3 崇寧乳原善文関根章成上野智敏川田真宏長谷川詠子星野純一 2 大橋健一 3 蘇原映誠薮内純子早見典子平松里佳子諏訪部達也高市憲明 2 藤井丈士 3 内田信一 4 病理コメンテータ城謙輔山口 5 裕症例症例 :25 歳男性紹介目的 : 慢性腎不全の精査現病歴 :2 歳時に嘔吐にて近医受診した際に偶然腎臓の嚢胞を指摘された (ARPKD を疑われていた ) 6 歳時に血液検査にて腎機能障害 (Cre.0 mg/dl) を指摘されたその後外来で年に度経過を診られていたが, 経年的に腎機能障害の進行を認めていた 205 年の近医来院時にも腎機能障害の進行 (Cre 2.40 mg/dl), 尿蛋白 (.03 g/gcre) を認め, 当院紹介受診既往歴 : 特記事項なし ( 尿蛋白に対してブロプレス2mg/day 投与されたが, 血圧低値につき中止されている ) 家族歴 : 祖母透析 ( 詳細不明 ) 両親息子娘 : 嚢胞疾患なし姉 : 糖尿病嗜好歴 : 機会飲酒タバコ 25 本 /day 5 年初診時現症 : 身長 :65 cm 体重 : 56.5 kg BMI: BP:26/64 mmhg ( no medication) 視野障害なし眼球運動障害なし呼吸音清心音 :S S2 S3(-)S4(-) 収縮期雑音なし腹部平坦軟圧痛なし下腿浮腫なし合併症検索 : 頭部 MRI: 異常所見なし ( 小脳萎縮なし ) 眼科診察 : 網膜電図含めて異常なし来院までの経過紹介受診 Cre proteinuria (mg/dl) proteinuria Cre ± ( 虎の門病院 (2 虎の門病院腎センターリウマチ膠原病科病理部 (3 東京医科歯科大学腎臓内科 (4 東北大学大学院医学系研究科 (5 山口病理組織研究所病理病態学講座 78 Key Word:NPHP,ARPKD,cystic lesion

第 65 回神奈川腎炎研究会入院時血液尿検査血算 WBC RBC Hb MCV MCHC Plt Na K Cl Ca IP 7600 /μl 467 万 /μl g/dl 3.

6 AST 8 ALT 20 LDH 84 ALP 240 CK 28 Tbil 0.5 UN 37 Cre 2.6 UA 8.4 CRP 0.

腎内部はφ5-0mmのcystic lesion と高エコー斑により占拠図免疫 006 mg/dl IgG 98 mg/dl IgM 9.

Cl 図4 腹部CT <尿検査> 尿比重.009 尿蛋白 +.03 g/gcre 尿糖尿潜血 + RBC < 個/HPF β2mg 539 μg/l αmg 23.5 mg/l NAG 7.

2 第 65 回神奈川腎炎研究会入院時血液尿検査血算 WBC RBC Hb MCV MCHC Plt Na K Cl Ca IP 7600 /μl 467 万 /μl g/dl 3.6 Fl 89.5 % 万 /μl mmol/l 43 mmol/l 3.9 mmol/l 05 mg/dl 9.6 mg/dl 3.9 生化 TP 6.8 Alb 3.6 AST 8 ALT 20 LDH 84 ALP 240 CK 28 Tbil 0.5 UN 37 Cre 2.6 UA 8.4 CRP 0. g/dl g/dl IU/L IU/L IU/L IU/L U/L mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 右腎 43 * 6mm 左腎 35 * 65 mm 腎内部はφ5-0mmのcystic lesion と高エコー斑により占拠図免疫 006 mg/dl IgG 98 mg/dl IgM 9.2 mg/dl IgA CH50 52 U/mL 8 mg/dl C3 36 mg/dl C4 随時尿 76 mmol/gcre Na 32 mmol/gcre K 48 mmol/gcre Cl 図4 腹部CT <尿検査> 尿比重.009 尿蛋白 +.03 g/gcre 尿糖尿潜血 + RBC < 個/HPF β2mg 539 μg/l αmg 23.5 mg/l NAG 7.0 IU/gCre BJP C Negative 両腎にlow density area 多数形成微細な石灰化を多数認める図2 図5 網膜電図含め眼科的疾患なし腹部MRI T2強調画像にて高信号を示す嚢胞性病変が腎臓全体にみられるが異常信号を示す嚢胞がなく嚢胞性病変の境界が不明瞭な点が ADPKDとは異なる図3 図6 79

3 腎炎症例研究 33 巻 207 年 MT染色 PAS染色皮質部は概ね正常総糸球体9個硬化糸球体なし皮質髄質境界部で尿細管の拡張像がみられる図7 図 0 MT染色皮質髄質境界部でのに尿細管間質の線維化がみられる尿細管基底膜のジグザグ状変化図8 図 PAS染色遺伝子解析診断に使用した検体種別血液同定された遺伝子変異 NPHP4 :exon6 :c.g8a :p.r394h het. NPHP4 :exon3 :c.g662a :p.g22d het. PKHD :exon32 :c.g574a :p.w725s het. いずれもヘテロ接合性ミスセンス変異であり新規病変であった確定診断のために両親(嚢胞認めない)の遺伝子検索を行った糸球体は概ね正常図9 図 2 80

4 第 65 回神奈川腎炎研究会遺伝子解析 NPHP4 (NM_ ) Ex3 NPHP4 (NM_ ) Ex6 c.g662a :p.g22d c.g8a :p.r394h PKHD (NM_38694) Ex32 c.g574c :p.w725s NPHP の特徴的検査所見 Proband CAGG/ATGA Heterozygous CAGG/ATGA GCCG/ACGA < Heterozygous GCCGCGA GGTG/CGGC Heterozygous GGTGGGC 超音波検査でエコー輝度の上昇を認め皮髄境界が曖昧になり cystic lesion を認める (Aguilera, et ai. Nephrol Dial Transplant. 997 ) MRI で皮髄境界髄質に cystic lesion を認める (Stafrace et al. Pediatr Radiol. 200 ) Father Mother Heterozygous CAGGTGA < Wild type GCCG/ACGA < Wild type GGTG/CGGC 腎生検では尿細管基底膜の分裂間質細胞浸潤と線維化遠位尿細管や集合管の嚢胞状拡張 cystic lesion による尿細管の萎縮などを認める (Waldherr et al., 982, Salomon et al. Pediatr Nephrol ) Wild type Heterozygous Heterozygous 図 3 図 6 本症の特徴画像検査にてびまん性に多発する腎嚢胞性病変を確認腎生検では皮質髄質境界部の間質の線維化と遠位尿細管に相当する領域の拡張所見と, 尿細管基底膜のジグザク状所見を確認遺伝子検査にて NPHP4 のコンパウンドヘテロミスセンス変異を確認 ( 嚢胞の無い両親から各々遺伝 ) ネフロン癆 (NPHP4) と診断図 4 NPHP4(22 家族 ) のまとめ遺伝子の特徴 6 家系はナンセンス変異のアレルを 2 つ 2 家系はミスセンス変異のアレルを 2 つ家系はホモのスプライシング変異 2 家系はミスセンスとナンセンス変異のコンパウンドヘテロ家系はナンセンスとスプライシングのコンパウンドヘテロ臨床上の特徴変異のタイプに関わらず分類上は juvenile ESRD (2.6±4.3, 7-25 years) を示していた 2 家系では腎サイズは腫大を認めていた 6 家系では眼や肝臓 ( 網膜剥離肝線維症など ) 3 家系に聾啞などを認めたナンセンス変異のアレルを持っていても腎外合併症は認めなかった Chaki, M., et al. Kidney Int, (): p 図 7 ネフロン瘻 Nephronophthisis (NPHP) 常染色体劣性遺伝形式を呈し嚢胞性病変を伴った慢性尿細管間質病変を認め比較的若年で末期腎不全になる事を特徴とする当初は3つの遺伝子異常が同定され末期腎不全に至る年齢に一致すると考えられていた NPHP2 :Infantile type : 歳 NPHP :juvenile type :3 歳 NPHP3 :adolescent type :9 歳 2002 年にNPHP4が同定されている図 5 代表的な腎外病変合併症 Gene (families) Kidney Eye CNS Liver Heart 2 null alleles <2 null alleles 2 null alleles <2 null alleles 2 null alleles <2 null alleles NPHP (226) (0.4%) + 29 (96.9%) 6 (2.6%) 3 (.3%) + 20 (8.8%) (0.4%) 5 (6.6%) + 7 (3%) NPHP2 (2) 0 (83.3%) 2 (6.6%) (8.3%) + (8.3%) (8.3%) NPHP3 (5) (20%) + 3 (60%) (20%) 2 (40%) NPHP4 (20) 6 (80%) 4 (20%) 3 (5%) + 3 (5%) (5%) 2 (0%) NPHP5 (23) 23 (00%) (4.3%) + 22 (95.6%) NPHP6 (6) (6.2%) + 3 (8.2%) (6.2%) + (6.2%) 8 (50%) + 4 (25%) (6.2%) + (6.2%) (68.7%) NPHP8 (8) 2 (25%) + 5 (62.5%) NPHP0 (5) 5 (00%) 4 (80%) (20%) NPHP (8) (5.5%) + 7 (94.4%) 図 8 7 (38.5%) + 2 (.%) AHI (5) (20%) 3 (60%) (20%) + 2(40%) 4 (80%) CC2D2A (3) 3 (00%) 眼 ( 網膜変性 ), 脳 ( 小脳中部形成異常 ), 肝 ( 先天性肝線維症 ), 骨 ( 円錐状骨端骨粗鬆症 ) 心疾患 (VSD) 内臓逆位などが挙げられる ARPKD とは肝臓脾臓病変の程度と頻度が少ないのが特徴 Chaki, M., et al. Kidney Int, (): p

5 腎炎症例研究 33 巻 207 年常染色体劣性多発性嚢胞腎 (ARPKD) PKHD 遺伝子による AR の遺伝病で頻度は /20,000 である重度肺低形成を伴い新生児期に死亡することが多い典型的な重症型 ( 両方のアレルがナンセンス ) と一方で新生児期を乗り切り成人期に達して末期腎不全となる緩徐進行型 ( 両方のアレルがミスセンス等 ) がある両者とも肝病変と脾腫が問題となる緩徐進行型ではネフロン瘻との鑑別が困難腎集合管の拡張病変が主病変と考えられている図 9 結語 NPHP4 の症例を経験した腎臓病変の御検討を宜しくお願い申し上げます図 20 討論高田よろしくお願いいたします今回このような発表の機会を与えていただき, 誠にありがとうございますスライド若年性ネフロン癆の一例に関して発表させていただきますスライド症例は25 歳男性, 慢性腎不全の精査目的に紹介されました現病歴ですが,2 歳時に, 嘔吐で近医を受診した際に偶然腎臓の嚢胞を指摘されたということでしたこの時点では,ARPKD( 常染色体劣性多発性嚢胞腎 ) を疑われていたようです 6 歳時に, 血液検査にて腎機能障害を指摘されまして, その後, 外来で年に度の経過を診られていましたが, 経年的に腎機能障害の進行を認めておりました 205 年の近医来院時にも腎機能障害の進行, 尿蛋白を認めたため, 当院に紹介受診をされましたスライド既往歴は, 特記事項はありません家族歴は以下のとおりです嗜好歴ですが, 機会飲酒程度で, たばこを25 本程度吸われております初診時の現症としては,BMI が 20 程度でして, 血圧は特に薬剤の内服なしで 26/64mmHg という値でした頭部 MRIで異常所見などはなく, 眼科診察でも異常を認めませんでしたスライドこちらが来院までの経過になっております経年的にcreatinine の上昇を認めておりまして, 尿蛋白も定性ではございますが, 増加傾向を認めておりますスライドこちらが入院時の血液尿検査となっております UN が 37mg/dL,creatinine が 2.6mg/dL と腎機能障害を認めておりますが, 肝機能異常や, 電解質の異常などは認めておりませんスライド免疫学的検査も, 特記事項はないと考えております随時尿でも, 濃縮力の障害などを示唆する所見は得られませんでしたが, 尿沈査でβ2ミクログロブリン,αミクログ 82

6 第 65 回神奈川腎炎研究会ロブリンの上昇を認めております蓄尿で調べたら蛋白定量としては,.5g/dayという数値でしたスライドこちらが眼科的な所見です網膜電図含め, 眼科的な疾患は認めておりませんスライドこちらがエコー所見ですけれども, 両腎ともに,4cm,3cmと腫大を認めておりまして, 腎臓内部は微小なcystic lesion を認めておりましたスライドこちらが CT 所見ですけれども, 両腎にlow density areaを多数認めていることと, 微細な石灰化を所々に認めておりますスライドこちらは腹部 MRI 所見です T2 強調画像にて高信号を示す嚢胞性病変が腎臓全体に認めましたスライドこちらからが腎生検所見となっておりますが, 皮質部はおおむね正常でして, 総糸球体は9 個で, 硬化糸球体は認めませんでしたスライド皮質髄質境界部で, 尿細管間質の線維化を認めておりましたスライド糸球体はおおむね正常所見を呈しておりますスライド皮質髄質境界部で, 尿細管の拡張像などが認められておりますスライド尿細管基底膜のジグザク状の変化, また, ほかの部位でもmultilayeringなどを認めておりますスライドここで遺伝子解析を, 東京医科歯科大学にお願いいたしまして遺伝子解析を行ったところ,NPHP4の2 カ所に遺伝子変異を認め,PKHD のカ所に遺伝子変異を認めましたいずれもミスセンス変異で, 新規病変でありました確定診断のために, 両親の遺伝子検索も行いましたスライドこちらがその結果です父親から NPHP4 の遺伝子を受け継ぎ, 母親からは NPHP4 のもうつの遺伝子と,PKHD が遺伝していることが分かりまして,NPHP4( ネフロン癆 ) が今回の病気の原因だったことが, 遺伝子解析から分かりましたスライドここで本症の特徴をまとめます画像検査にて, びまん性に多発する腎嚢胞病変を確認いたしました腎生検では, 皮質髄質境界部の間質の線維化, 遠位尿細管に相当する領域の拡張所見と, 基底膜のジグザク状の所見を確認いたしました遺伝子検査にて,NPHP4 のミスセンス変異を確認いたしまして, ネフロン癆と診断を行いましたスライドこちらからは考察になっておりますネフロン癆は, 常染色体劣性遺伝形式を呈し, 嚢胞性病変を伴い, 比較的若年で末期腎不全になることを特徴とします当初は,3 つの遺伝子異常が同定されておりまして, 末期腎不全に至る年齢におのおの相当する考えられておりました 2002 年にNPHP4 が同定されております現在では, から3 までの遺伝子異常が報告されておりますスライドネフロン癆の特徴的な検査所見です超音波検査で, エコー輝度の上昇を認め, 皮髄境界が曖昧になり,cystic lesion を認めること MRIで皮髄境界髄質にcystic lesion を認めること腎生検では, 尿細管基底膜の分裂, 間質細胞浸潤と線維化, 遠位尿細管や集合管の嚢胞状拡張などを認めるといわれておりますスライドこれは20 年の KI(kidney INTERNATIONAL) に載っていた論文で, NPHP4のさまざまなものが解析されているのですけれども, そちらの報告では,22 家系の NPHP4に関してまとめられておりました 6 家系ではナンセンス変異のアレル,2 家系ではミスセンス変異のアレル, ほかさまざまな遺伝子の特徴が報告されておりますそれらの臨床上の特徴で報告されているのは, こういった変異のタイプにかかわらず, 分類上はjuvenile な end-stage renal disease(esrd) で,2 歳程度で腎不全に至るといわれておりましたまた, 一般的にネフロン癆は, 教科書的には, 腎臓のサイズは正常からやや小さいといわれているのですけれども,2 家系で腎臓のサイズは 83

7 腎炎症例研究 33 巻 207 年腫大を認めておりましたまた, 腎外病変として,6 家系で目や肝臓の病変,3 家系では耳が聞こえにくいなどの症状を認めておりました一般的に症状が強く出るといわれているナンセンス変異のアレルを持っていても, 腎外合併症は認めなかったとも記載されておりましたスライドこちらがNPHP4の腎外病変の内訳です脳のほうの病変など, どこかに偏っていることもなく, 認めておりますスライド当初はARPKDと考えられておりまして, その臨床的な特徴も含めて簡単に記載させていただきます PKHD 遺伝子による常染色体劣性の遺伝病で, 頻度は2 万分のといわれております 2つの進行度によって分けられると考えておりまして, ポッター症候群など, 肺の低形成を伴って死亡することが多い重症型と, 一方で, それを乗り切った後,5 年生存率は90% 程度といわれているのですけれども, 成人期に達して末期腎不全となる緩徐進行型とがあるといわれております今回, この緩徐進行型ではネフロン癆との鑑別が困難といわれておりますが, 病理的には, 腎集合管の拡張病変が主病変と考えられておりますスライド今回のことをひと言で言うと, ネフロン癆の症例を経験したということなのですけれども, 臨床上判断が難しいARPKD との腎臓の病理の所見の違いなどを含めて, 今回, この診断で良かったのか, 病理学的にご相談申し上げたいと思っております以上です座長ありがとうございましたフロアから, 何かご質問はございますでしょうか城先生, お願いします城この三番目のPKHD の遺伝子異常, これはどういう遺伝子ですか? polycystic kidney diseseのrecessive のほうの遺伝子異常なのですか高田はい ARPKD のPKHD に関してですけれども,ARPKD の原因遺伝子といわれております城 ARPKD の遺伝子の候補は, どのぐらいあるのですか高田今のところは,PKHD のみをいわれております城そうですかこの症例はネフロン癆と診断して,PKDの,recessive なほうの関与はないとおっしゃっているのですか? 高田そこが, 当初両親の遺伝子検索をお願いしたときに考えていたときに考えていたことでして, 今回, このPKHD が関与している可能性も考えまして,2003 年のJASNの論文などをみると,ARPKD でもPKHD の片方だけあっても発症するのではないかと考察されている論文もありまして, 両親のほうから遺伝子検索をお願いしました今回, 両親には嚢胞がないにもかかわらず, 息子さんには嚢胞があったことを踏まえて, ネフロン癆が今回の所見に一番関与していると考えましたが, 完全には否定できないと考えております城あの遺伝子がhetero であった場合は, 要するにrecessive の場合は, 両方ないと発症しないですよね高田はい本来はそうです城 hetero の場合には, 発症しないというふうに? この症例もhetero だったから臨床的には否定できると考えるのですか? 高田母親のほうにもし嚢胞があれば, こちらのほうのPKHD が, 今回の経過からみても, 嚢胞の原因遺伝子の可能性はありますしかし, 同じ遺伝子を持っている母親には嚢胞が無かった事により, 今回はPKHD が発症のきっかけとなっている可能性は低いと考えます座長それでは, 病理のコメンテーターの先生, よろしくお願いいたします城先生から, よろしくお願いします城スライド0 4 切片採取されておりますこちらが被膜ですけれども, ここにかなり大きな嚢胞がありますそれから, こちらが恐らく被膜だと思いますが, 皮髄境界に近いところで大きな嚢胞がありますそのほか, 実質の中に 84

8 第 65 回神奈川腎炎研究会も尿細管が拡張したところが散見されますここもそうですこれは皮髄境界の髄質側ですけれども, やはり嚢胞状の病変がありますスライド02 ミクロで見てみますと,mito- chondriaのために上皮が赤く染まるのは, 全部近位尿細管上皮です brush border( 刷子縁 ) があります近位も拡張していますけれども, やはり, それ以外の場所すなわち近位尿細管でない尿細管に拡張傾向が強いと思いますスライド03 どういうわけか, 上皮が剥がれているcyst がずいぶん多いですもちろんこれは artifact なのですけれども, もしかして接着因子の不全等々の問題でこういう上皮が剥がれるというのも, 特徴かも分かりませんスライド04 普通の腎生検で, こんなに上皮が剥がれてくることはあまりないですスライド05 こういうふうに核がapical side の中間にあって, しかも細胞境界にちゃんとして境目があるこういうものは, 集合管上皮だと思いますスライド06 集合管も拡張しておりますが, それ以外の上皮, 特に遠位系はTAL(Thick Ascending Limb: ヘンレ係蹄の太い上行脚 ) の領域と思われる上皮も拡張しておりますスライド07 これはHE 染色です近位尿細管があって, 集合管があって, それ以外の上皮にも拡張傾向がありますスライド08 免疫染色ですが, これは, 虎の門病院で染めていただいたものです CD0は近位尿細管のマーカーです拡張した尿細管には染まっておりませんので, 少なくとも近位尿細管でないことは分かりますスライド09 EMA(Epithelial Membrane Antigen) ですけれども, 先ほど染まった近位尿細管は全く染まってまいりませんそうしますと, こういうふうにEMAが染まりにくいところと, かなり強く染まっている場所の2つに分かれますスライド0 CK7ですけれども, 先ほどの EMA で染まっていなかったところで,CK7が強く染まっておりますまたEMA が陽性の場所にもCK7 は染まっております CK7 のほうが染まる範囲は広いと思いますスライド従って, この髄質ですけれども, これは東京腎カンファレンスのときにも使ったスライドですけれども, 内層と外層に分かれて, そこから外帯と内帯に分かれておりますその成分は非常にはっきりしておりまして, 内層はヘンレのループと集合管です外帯の外層は, 近位尿細管がここまで下りてきておりますので, 近位尿細管を含む領域が外層ですそうしますと, この外層の内帯に関しては,Thick Ascending Limbと, ヘンレのループと, 集合管の混合であるという見方で, ある程度深さが分かるわけですこれは, 社会保険病院にいたときの染色で, 虎の門病院での染色とはもちろん違います EMAとCK7 を染めますと, 先ほどのように CK7 はヘンレのループの内層, すなわち集合管のある部分と,Thick Ascending Limb, ヘンレのループの, 両方に染まってきますけれども, EMA で見ますと, 集合管とヘンレのループのところは染まってまいりません従って, 集合管を同定するには,CK7 が陽性で,EMA が陰性ということで, 一応の判断ができると思いますそういう目で見ますと,CK7 が陽性でEMA が陰性だということは, この染まりは, 集合管の染色性を持った場所だということができると思いますスライド2 髄放線のところを見ますと, CK7 のほうが広く染まっております CK7 が陽性でEMAが陰性の場所が見えるということで, 髄放線では, ほぼ外側のほうに集合管が分布しているように見えますスライド3 これも上皮が剥がれて, これだけ大きなcyst を呈しておりますスライド4 こういうふうに上皮がartifact で剥がれておりますが, 剥がれやすいということは, もしかしてつの特徴かもしれません 85

9 腎炎症例研究 33 巻 207 年スライド5 この部分もそうですスライド6 この症例では, 集合管と,Thick Ascending Limb, 遠位尿細管のどこが拡張しているのかという問題になりますスライド7 結局免疫染色に頼るしかないわけですけれどもスライド8 少なくとも集合管が拡張しているのは確かだと思いますスライド9 これもそうです EMAが陰性で, CK7 が陽性なので, この領域の拡張は, 少なくとも集合管であろうと思いますスライド 20 ここもそうですスライド2 では,EMA 陽性の場所がどの程度拡張しているかということで, これは, 切片が連続切片でないので, 症例を合わせて詰めようとしたのですけれども, それ以外の場所に連続切片の場所がうまく見つかりません恐らく集合管以外の場所にも拡張があるのではないかと思っていますスライド22 それから, このTBM のジグザグですけれども, ご覧のようにあまり強いジグザグはないです後で典型像をお見せしますけれども, 電顕で見られたジグザグが尿細管の基底膜にそれほど強く出ているわけではありませんスライド23 小児の場合は, 典型像であり早く亡くなる症例大人になればなるほど軽症型の傾向がある軽症型であるからこそ大人に生き延びるわけで,25 歳ですけれども, だんだん非典型的な形態になっていくのだろうと思いますスライド24 糸球体は, 少し腫大しておりますけれども, 特に異常はありませんスライド25 これを見ても, 近位尿細管が拡張していますしかし, 相対的に見ると, それ以外の尿細管のほうが拡張傾向が強いと思いますスライド26 ここもそうです糸球体には異常がないスライド27 この EMAの染色性をもうちょっとしつこく見たのですけれども, こういうふうに2 種類の細胞がある尿細管上皮にα,βの 2 種類の細胞があって, 再吸収のポンプに2 種類の細胞が相応し, それぞれ違った機能を持っているそれらの細胞がheterogeneous に染まってくるのかもしれませんスライド28 これは, 先ほどの演者も出しておりますが, 遠位系の尿細管 brush border がありませんので, 遠位系の尿細管しかも Thick Ascending Limbの場合は,mitochondria が密にあると思いますので, 一部 Thick Ascending Limbも絡んでいるのかもしれませんこれで見ますと, 確かにジグザクの形態になっているようですスライド29 PAS 染色で見ると, そんなに強いジグザクはなかったのですけれどもスライド30 これはartifact ではないと思いますが, 変性細胞がありますそれから炎症細胞もあります細線維構造をもった円柱はTamm-Horsfall protein の cast なのですねスライド3 これはbrush border ではなく, villiですねだからこれは遠位系ですけれども, 実際の電顕でThick Ascending Limbと, 通常の遠位尿細管が電顕でどういうふうに違うか僕はmitochondria の密度だと思っているのですけれども, 普段それほど根を詰めて見ないものですから, 今ひとつあやふやな判断ですスライド32 糸球体には異常ないと思いますスライド33 ただ,mesangium にやたらと空胞が目立ちますけれども, どの程度のspecific- ityがあるかは分かりませんスライド34 免疫染色ですけれども, 免疫クロブリンは陰性です血管極のhilar artery の内膜には,C3 が出ておりますまた, 輸入細動脈の内膜にC3,Cq が出ております糸球体には基本的には陰性だと思います本症例は遺伝子まで, ちゃんと見ておられるということで, NPHP4 型ということは確定しているわけですから, 形態がその後付けの所見になるわけです 86

10 第 65 回神奈川腎炎研究会スライド35 光顕では,8 個の糸球体に全節性硬化なしただ, 糸球体が大きいですそれから, 尿細管間質に関しては, 先ほどの説明のとおりであります microcysticに拡張した尿細管は主に遠位尿細管か集合管と思われます Tamm-Horsfall proteinが thick ascending limbにかなり強く出てまいりますので,tamm-horsfall proteinの免疫染色をすると, もうちょっと正確に cyst の場所が分かるのかもしれませんスライド36 以上の所見から, 家族性ネフロン癆 (NPHP4) と診断されます先ほどの質問のとおりでありまして,PKHD の関与というのがわかりません先ほどの演者の説明ですと, autosomal recessive polycystic kidney disease は集合管を中心に出てくるということで本症例に合致しますではNPHP が集合管が出ないのかというと, 今回の症例は, 集合管に少なくとも嚢胞性病変が出ているということですので, この 2つの疾患の区別がどの程度 nephronの拡張の場所に違いが出てくるのかというのは, まだ私自身はよく分かりませんスライド37 これはかなり古い論文ですけれども, 先ほどのように基本的にはMCKD と NPHP は発症年齢が違っているしかし, これをNPHP/MCKD complex で見ている NPHP が今,3までわかっているということですが, 発症年齢がきれいなschemaで出てくるといいのですけれども, 僕の知る限りは, それぞれ 3までの発症年齢は, よく把握していませんついえることは,MCKD はautosomal dominantといわれており, 本症例はautosomal recessive であるということそれから,PKD の recessive 型と,NPH のautosomal recessive 型とある程度症状が似ている NPH は, 皮髄境界に近いところに集中して cyst が出るといわれています今回の大人の症例を見ますと, 必ずしも皮髄境界にcystが集中していない症例だと思いますこの症例はご覧のように, ジグザクが非常にはっきり出ておりますこっちは集合管かもしれませんけれども, こっちは集合管の形態をしておりませんので, juvenile のNPH に関しては, この両方が拡張してくるのではないかと思いますスライド38 それから, 面白いことに尿細管だけの疾患かと思ったら,global sclerosis も出てくるようですスライド39 この疾患は,lamina densa と上皮の間にlucent な場所が出てくることがありますしかし, 本症例にはこのような所見はありませんでしたしかし,TBMのジグザクは本症例にもあったようです遠位尿細管基底膜にこういうジグザグ状の変化が出ておりましたスライド40 これは東京慈恵会医科大学付属柏病院に山口先生がいらしたころの症例で, 病理学会の秋のプレゼンテーションに原田先生が出題しておりました NPH2の典型的な症例の解剖例ですここに髄質があって, 髄質に cystic なregion があるしかし, 髄質間質は非常にedematous ですスライド4 皮質に, 尿細管管腔の拡張の場所が散見されますスライド42 皮質ですけれども,2 歳ということで糸球体は幼若です近位尿細管もそこそこ拡張しておりますけれども, これは恐らく間質がfibrosis になったので, 尿流がわるくなり, 込み上げ的に近位尿細管が拡張してくることがあります基本的には, やはり遠位系の上皮が拡張をしているのだろうと思いますスライド43 髄放線に近い領域です集合管がほとんど拡張せずに, 集合管以外の, 恐らく遠位尿細管だと思いますけれども, 拡張がありますしかし, 髄質を見ますと, ほとんど集合管以外の上皮はここにはありません弱拡で見ても, この場所の髄質の領域には, ほとんど集合管しか残っておりませんその集合管が髄質においては拡張しているわけですスライド44 ご覧のように, これはほぼ集合管ですヘンレのループはないだから, 皮質においてあれだけの遠位系の拡張があって, 髄 87

11 腎炎症例研究 33 巻 207 年質に下りてくると, ヘンレのループそのものも, ほとんど見られない残された集合管だけが拡張してくるということで, やはり尿細管上皮の拡張は, 皮質か髄質かの場所によって, かなり違うと思いますスライド45 この解剖例がどの程度参考になるかどうか分かりませんけれども, 集合管と遠位尿細管,thick ascending limb の拡張, そのそれぞれの所見が形態的にどのぐらいの疾患特異性があるかこれは症例を集めて, もうちょっと詰めてみないと分からないと思います以上です座長ありがとうございましたそれでは, 山口先生, よろしくお願いします山口スライド0 我々はなかなか難しいのです一部しか見ていないですし,polycystic Kidney ARPKD と区別をどうするか問題です遺伝子事情が先に出てしまった通常,polycystic Kidney だと, 繊毛の異常と一般的にいわれているですが, 必ずしもそうではなく, 細胞のstructure とか, 間質の問題が絡んでくる遺伝子レベルで診断されたときに, その遺伝子の function がどんなものかは, もっと明確になってこないと, 十分に対応できないように思いますスライド02 皮質幅がだいぶ狭くなってしまっています糸球体が大体 0 個は並んでいないといけないですが,5,6 列しかないですつぶれてしまったのか, 代償性に肥大した糸球体が残っている嚢胞状の病変があって, 時間がたって, リモルデリングし,creatinineが2 を超えているスライド03 medullaが幅が広い nephronopthisisと polycystic Kidney との鑑別は間質の態度も違うように思うのです PTC (peritubular capillary) は全くないあるいは vasa recta もはっきりしないです線維化ばかりです, この尿細管との間が線維化が強い polycystic Kidney で, 間質病変がはっきりは出ていなかったスライド04 尿細管との間に太いcollagen の束が増えてしまった腎臓の間質は,functional な間質だと思っているわけです太めのcol- lagen が出てくるのは,function をしていない間質なのです嚢胞の上皮が剥離し, 集合管上皮に類似した小型な密な細胞の集まりですスライド05 近位が残っていて, 嚢胞上皮が小型化し, 基底膜もはっきりしないですスライド06 嚢胞状というか, 不規則なジグザグですか,proportional な尿細管の形態からは逸脱している PTCはありますけれども, 線維化が強いですスライド07 近位尿細管の形態は,nephron mass が減ってきてしまうと,hypertrophic な面もある糸球体は血管腔が多くなってしまっています代償性にglomerulomegaly で, ろ過面が増えてしまって, それに伴う近位尿細管は hypertrophic ですスライド08 保存がいい場所で糸球体は大きくなって, 近位から遠位に移行するところでジグザクで, 拡張が目立った遠位系ですスライド09 PAS で見ると, 遠位系の尿細管と, 近位も保持されていますが, 糸球体は大きくなってしまっているスライド0 間質が増えて, 線維化がひどくなってきたところでは, 基底膜の蛇行, 濃淡, 薄いと厚いところが, 近位, 遠位も両方に見られていますスライド比較的保持されているところで, 尿細管の断面がイレギュラーなので, 普通はあまり見ない尿細管の繊毛は, 尿細管の形態を保持することに関与しているわけで, 繊毛の異常がつ原因だろうと思いますスライド2 間質の線維化がひどく, 基底膜が厚い, 薄いところが相当進んでいますスライド3 線維化が強いです基底膜は, 近位系は長いので, 萎縮すると, 厚ぼったく見えて, 遠位系は萎縮しても, 厚くならないです近位系は厚目に出ます遠位系は萎縮しても, あまり目立たない形態がイレギュラーである 88

12 第 65 回神奈川腎炎研究会スライド 4 先ほどの嚢胞でck7( +) ですスライド5 EMAでネガティブで, 集合管, あるいは遠位系といえると思いますスライド6 ck7でsingle cellで陽性になっているが, 集合管上皮である可能性が高いですスライド7 EMA(-) で集合管, あるいはそれに類似した上皮であると思いますスライド 8 ck7 ですスライド9 スライド8と同じ所のEMAでこのへんが出なくなってきていますスライド 20,2 蛍光は問題ないと思いますスライド22 電顕ですが, 基底膜がこぶ状に多層化して見えています villiからいうと, 遠位系で,mitochondriaは一部はrichなのです PTCで, 多層化をしているのです内皮細胞が腫大をして,fenestra はあるように思います間質細胞が動いていますスライド23 こちらがPTCのendothelで, 間質細胞がリンパ管様のスペースをつくっているのですこれは二次的な反応と思います基底膜もイレギュラーで, 薄いスライド 24 糸球体に,GBM がやや薄い感じはしますスライド25 間質の態度, それから尿細管のイレギュラーな嚢胞化で, 普通の嚢胞化とは違う nephronopthisisでいいのかなと思いますスライド 26 これは infantile type で, イレギュラーな感じです近位系はhypertrophicになっている電顕は, 間質細胞がmyofibroblastで増殖して, お互いに胎児性のjunctionを持っている myofibroblast 様の細胞にtransform をしている印象を持っていましたスライド27 近畿大学の先生が集めて日本も 35 例集められて, 平均 2.5 歳です typeが多いのです特に欧米と変わらないスライド28 これは,nephrocystin-4 が, 繊毛だけではなく,subcellular な localization があるということです α-tubulinの繊毛ばかりではなく, 基底膜, あるいは間質との関係を示唆するような文献ですトータルとして見ていかなくてはいけないと思います以上です座長ありがとうございました 89

13 腎炎症例研究 33 巻 207 年城先生 _0 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 90

14 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _07 城先生 _0 城先生 _08 城先生 _ 城先生 _09 城先生 _2 9

15 腎炎症例研究 33 巻 207 年城先生 _3 城先生 _6 城先生 _4 城先生 _7 城先生 _5 城先生 _8 92

16 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _9 城先生 _22 城先生 _20 城先生 _23 城先生 _2 城先生 _24 93

17 腎炎症例研究 33 巻 207 年城先生 _25 城先生 _28 城先生 _26 城先生 _29 城先生 _27 城先生 _30 94

18 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _3 城先生 _34 城先生 _32 城先生 _35 城先生 _33 城先生 _36 95

19 腎炎症例研究 33 巻 207 年城先生 _37 城先生 _40 城先生 _38 城先生 _4 城先生 _39 城先生 _42 96

20 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _43 城先生 _46 城先生 _44 城先生 _47 城先生 _45 城先生 _48 97

21 腎炎症例研究 33 巻 207 年城先生 _49 城先生 _52 城先生 _50 城先生 _53 城先生 _5 城先生 _54 98

03g/day B2MG7500μg/day 腎サイズ長径 4 mmと腫大嚢胞 (-)

22 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _55 山口先生 _3 II-: 若年性ネフロン癆の一例 ( 虎の門病院分院腎センター ) 症例 :25 歳男 2 歳時腎嚢胞 3 歳時腎機能障害指摘され徐々に増悪当院入院で Cr2.6mg/dl,UP.03g/day B2MG7500μg/day 腎サイズ長径 4 mmと腫大嚢胞 (-) 腎遺伝子検索で PKHD の遺伝子変異を検出臨床病理学的問題点 :. 若年性ネフロン癆で良いか? 2. 線毛のみの異常か? 山口先生 _ 山口先生 _4 山口先生 _2 山口先生 _5 99

23 腎炎症例研究 33 巻 207 年山口先生 _6 山口先生 _9 山口先生 _7 山口先生 _0 山口先生 _8 山口先生 _ 00

24 第 65 回神奈川腎炎研究会 EMA 山口先生 _2 山口先生 _5 CK7 山口先生 _3 山口先生 _6 CK7 EMA 山口先生 _4 山口先生 _7 0

25 腎炎症例研究 33 巻 207 年 C3, Cq C4 CK7 山口先生 _8 山口先生 _2 EMA 山口先生 _9 山口先生 _22 IgG, IgA IgM 山口先生 _20 山口先生 _23 02

26 第 65 回神奈川腎炎研究会 Clin Exp Nephrol. 205 Oct 23. [Epub ahead of print] Clinical and genetic characteristics of Japanese nephronophthisis patients. Sugimoto K, Miyazawa T 2, Enya T 2, Nishi H 2, Miyazaki K 2, Okada M 2, Takemura T 2. Author information Abstract BACKGROUND: Nephronophthisis (NPH) accounts for 4-5 % of end-stage renal disease occurring in childhood. METHOD: We investigated the clinical context and characteristics of renal and extrarenal symptoms, as well as the NPHP genes, in 35 Japanese patients with clinical and histologic features suggesting NPH. RESULTS: NPH occurred fairly uniformly throughout Japan irrespective of region or gender. In three families, NPH affected siblings. The median age of patients was 2.5 years. Renal abnormalities attributable to NPH discovered through mass screening, such as urine tests in school. However, NPH accounted for less than 50 % of children with abnormal findings, including incidentally discovered renal dysfunction during evaluation of extrarenal symptoms or during routine checkups. Typical extrarenal manifestations leaded to discovery including anemia and delayed physical development. The urine often showed low gravity specific density and low molecular weight proteinuria. Frequent renal histologic findings included cystic dilation of tubules, mainly in the medulla, and irregularity of tubular basement membranes. Genetically abnormalities of NPHP were not common, with large deletions frequently noted. Compound heterozygotes showing single abnormalities in each of NPHP, NPHP3, and NPHP4 were observed. CONCLUSIONS: Our findings resemble those reported in Western populations. 山口先生 _24 山口先生 _27 65-II- Nephronophthisis, adolescent form, most-likely cortex/medulla= 4/6, global sclerosis/glomeruli=0/0 光顕では集合管を始め遠位位尿細管系を主とする嚢胞化が散在し不規則な迂曲性を呈し基底膜の肥厚や非薄や核の密在などを認めますその周囲間質には線維化が幅広く見られ尿細管萎縮や硝子円柱を認めます皮質幅の減少と共に糸球体は密度がかなり少なく大きな展開が目立ち一部でボウマン嚢肥厚を認めます尿細管系には近位尿細管系に軽度の代償性肥大が見られ硝子滴変性を認めます中位動脈硬化は軽度で軽度の細動脈硝子化が見られます蛍光抗体法では糸球体には IgG(-), IgA(-), IgM(±), C3(-), C4(-), Cq(±) です電顕では糸球体にはやや薄い GBM に内皮下浮腫が軽度見られメサンギウム基質の軽度増加を認めます足突起の癒合に乏しいです遠位尿細管上皮には扁平化が見られ薄い基底膜の多層化や蛇行を認めますその周囲傍尿細管毛細血管壁に基底膜の多層化が見られ間質に間質細胞によるリンパ路様間隙を認めます以上上記の診断が考えられます山口先生 _25 山口先生 _28 家族性乳児性ネフロン癆 (infantile type) 山口先生 _26 03

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m 72 20Ope 68 69 2006 4 50 20 / 52 2006 4 1 2006 4 4 24 class 699.4 5 2 5 23 6 6 15 6 19 6 16 Alb2.03+ 7.5g/ 6 21 153.5cm 47.9kg : 36.7 89/min112/60mmHg (-) (-)S1 S2 S3(-) S4(-) - - 6 15 (+) TP4.9g/dl Alb2.0g/