腎炎症例研究 33 巻 2017 年 Light chain proximal tubulopathy による進行性の腎障害を呈した Monoclonal gammopathy of Undetermined significance(mgus) の一例 1 柴田真希 1 朝倉慶中島宇田 1 豊

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えいしろうみおか
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1 腎炎症例研究 33 巻 2017 年 Light chain proximal tubulopathy による進行性の腎障害を呈した Monoclonal gammopathy of Undetermined significance(mgus) の一例 1 柴田真希 1 朝倉慶中島宇田 1 豊 1 晋 1 田中詩織 2 病理コメンテータ城謙輔山口 3 裕症例症例 :76 歳男性主訴 : なし / 腎機能障害現病歴 :73 歳時, 微熱と腰痛で他院受診時に尿蛋白 1+, 潜血 ± を指摘され当院を紹介された血中よりIgA- κ 型 M 蛋白が, 尿中より κ 型 BJPが検出されたが,IgG,IgM の抑制がなく, 他の症状所見検査異常がないため, MGUSと診断され経過観察とされたしかしCr 値は3 年の間に悪化を見せた (Cr mg/dl) ため, 76 歳時に腎生検を施行した既往歴 : 糖尿病 (74 歳 ), 前立腺肥大症, 腰部脊柱管狭窄症身体所見 : 身長 164 cm, 体重 60 kg, 血圧 120/80mmHg, 脈拍 60 回 / 分全身骨 X 線写真 : 特記すべき異常なし骨融解像なし Cast nephropathy 遠位尿細管の管腔内過剰産生された軽鎖が Tamm- Horsfall 蛋白と結合し結晶化する AKI パターン多発性骨髄腫に合併 Light Chain Proximal Tubulopathy 近位尿細管の細胞質内軽鎖が近位尿細管細胞内に再吸収されライソゾームにとりこまれたあと消化不良を起こす CKDパターン Fanconi 症候群 MGUS~ 多発性骨髄腫に合併 Heptinstall s Pathology of the Kidney 6 th Stokes et al. JASN vol 検査所見 ( 腎生検時 ) 図 1 血液学生化学血液ガス分析蓄尿検査 WBC 5756 /μl TP 6.9 g/dl ph 7.38 mmol/l 尿蛋白 0.4 g/ 日 RBC 437 /μl Alb 4.2 g/dl PCO mmol/l 尿 Cr 1160 mg/ 日 Hb 14.2 g/dl BUN 18.2 mg/dl HCO mmol/l 24hCcr 73 ml/ 分 Hct 42 % Cr 1.2 mg/dl 尿糖 0.0 g/ 日 Plt 18 万 /μl egfr 46 ml/ 分尿定性尿 K 39 meq/ 日 UA 4.6 mg/dl 尿蛋白 1+ 尿 P 589 mg/ 日免疫学 Na 144 meq/l 尿潜血 ± FEK 9 % CRP 0.05 mg/dl K 4.0 meq/l FEP 19 % IgG 655 mg/dl Cl 105 meq/l 尿沈さ血液 IFE IgAκ 型 M 蛋白 IgA 612 mg/dl Ca 9.3 mg/dl RBC 1-4 /HPF 遊離 L 鎖 κ 908 mg/l IgM 51 mg/dl P 3.5 mg/dl WBC 1-4 /HPF 遊離 L 鎖 λ 6.9 mg/l C3 107 mg/dl HbA1c 5.7 % 硝子円柱 1-4 /WF 遊離 L 鎖 κλ 比 132 ( ) C4 37 mg/dl 尿中 BJP 陽性図 2 (1 石心会川崎幸病院腎臓内科 (2 東北大学大学院医学系研究科 (3 山口病理組織研究所病理病態学講座 Key Word:Light chain proximal tubulopathy,mgus, 腎機能低下 104

2 第 65 回神奈川腎炎研究会 MT 染色 40 PAS 染色 400 図 3 図 6 PAS 染色 400 PAM 染色 400 MT 染色 200 蛍光免疫染色 IgG(-) IgA(-) IgM(±) C3(-) C4(-) C1q(-) 図 4 図 7 PAS 染色 200 免疫染色 (κ 鎖 ) 200 免疫染色 (λ 鎖 ) 200 図 5 図 8 105

腎炎症例研究 33 巻 2017 年 DFS 染色 200 Monoclonal gammopathies (Plasma cell dyscrasias) MM: multiple myeloma( 多発性骨髄腫 ) M 蛋白 3g/dl 以上 and/or 骨髄中の形質細胞 10% 以上臓器障害 ( 高 Ca 血症腎病変貧血骨病変 ) あり Smoldering MM ( くすぶり型

of renal significance ( 腎障害を伴う単クローン性 γ グロブリン血症 ) MGUS の中で腎障害を持つもの IKMG: International Kidney and Monoclonal Gamopathy Research Group 図 9 図 12 電子顕微鏡写真 Fibrillary inculsions MGRS: monoclonal gammopathy

deposits MIDD: LCDD,LHCDD, HCDD PGNMID C3 glomerulopathy with monoclonal gammmopathy 尿細管病変 Proximal tubulopathy with crystals (Light chain Fanconi syndrome) Proximal tubulopathy without crystals

2 73 歳 74 歳 75 歳 76 歳 77 歳骨髄穿刺形質細胞 7% Cr1.

3 腎炎症例研究 33 巻 2017 年 DFS 染色 200 Monoclonal gammopathies (Plasma cell dyscrasias) MM: multiple myeloma( 多発性骨髄腫 ) M 蛋白 3g/dl 以上 and/or 骨髄中の形質細胞 10% 以上臓器障害 ( 高 Ca 血症腎病変貧血骨病変 ) あり Smoldering MM ( くすぶり型 MM) M 蛋白 3g/dl 以上 and/or 骨髄中の形質細胞 10% 以上臓器障害なし MGUS:monoclonal gammopathy of undetermined significance ( 意義不明の単クローン性 γ グロブリン血症 ) M 蛋白 3g/dl 未満 and 骨髄中の形質細胞 10% 未満臓器障害なし MGRS:monoclonal gammopathy of renal significance ( 腎障害を伴う単クローン性 γ グロブリン血症 ) MGUS の中で腎障害を持つもの IKMG: International Kidney and Monoclonal Gamopathy Research Group 図 9 図 12 電子顕微鏡写真 Fibrillary inculsions MGRS: monoclonal gammopathy of renal significance 腎障害を伴う単クローン性 γ グロブリン血症糸球体病変 Organized deposits Fibrils: amyloidosis (AL, AH, AHL), Fibrillary GN Microtubules: Immunotactoid GN, Type1 cryoglobulinemic GN Non-organized deposits MIDD: LCDD,LHCDD, HCDD PGNMID C3 glomerulopathy with monoclonal gammmopathy 尿細管病変 Proximal tubulopathy with crystals (Light chain Fanconi syndrome) Proximal tubulopathy without crystals Crystal-storing histiocytosis Bridoux et al. Kidney International (2015) 87, 図 10 図 13 egfr 80 (ml/min/1.73m 2 ) MGUS の診断 UP1+ U-OB± Cr0.8 腎生検 Cr 歳 74 歳 75 歳 76 歳 77 歳骨髄穿刺形質細胞 7% Cr 年 2 月 2011 年 9 月 2012 年 4 月 2012 年 10 月 2013 年 5 月 2013 年 11 月 2014 年 6 月 2014 年 12 月 2015 年 7 月 2016 年 1 月 MGRS: monoclonal gammopathy of renal significance 腎障害を伴う単クローン性 γ グロブリン血症病理診断名 N (%) Amyloidosis (AL, AH, AHL) 451 (41%) LCCN: Light chain cast nephropathy 297(27%) MIDD: Monoclonal immunoglobulin deposition disease 209(19%) LCCN + MIDD 55(5%) LCPT: Light chain proximal tubulopathy 54(5%) Total 1078 Stokes et al. J Am Soc Nephrol (2015) 27 図 11 図

4 第 65 回神奈川腎炎研究会 Light Chain Proximal Tubulopathy 近位尿細管細胞質内に軽鎖からなる封入体が蓄積する軽鎖は糸球体でろ過され近位尿細管に再吸収されライソゾーム内で消化されるライソゾーム内での消化不良によりライソゾームの異常や近位尿細管機能異常結晶 (Crystals) などの沈着物を形成する臨床的にはCKDパターンが多く Fanconi 症候群を呈することが多い圧倒的にκ 鎖が多い MMにも合併しうるがMGUSの段階で診断されることが多い近位尿細管細胞質内の好酸性物質の蓄積 Larsen Modern Pathology Vol 近位尿細管細胞質内の結晶 Bridoux et al. KI Vol まとめ Light chain proximal tubulopathy による進行性の腎障害を呈した MGRS の一例を経験した LCPT は M 蛋白関連腎障害の中でもかなり頻度が低いが本症例は結晶ではなく細線維を形成する封入体タイプでありさらに稀な症例と考えられた MGUS の中でも尿検査異常や進行性の腎障害を呈する場合は MGRS の可能性を疑い腎生検の適応である LCPT は診断が難しく見逃されやすいため腎生検組織の注意深い観察が必要である ESRD に至りうる疾患であるが治療法は確立されておらず今後の症例の集積が待たれる図 15 図 18 Light Chain Proximal Tubulopathy (Diagnosis) 診断は近位尿細管細胞質内に軽鎖を証明する光顕所見は見逃しやすい免疫蛍光染色は凍結標本では陽性率が 35% に低下するためパラフィン包埋切片のプロナーゼ処理が必要 1) 電子顕微鏡で近位細胞質内に異常なライソゾームや封入体が見られれば確定できるがルーチンでは行われていない LCPT は診断しにくく見逃されやすい疾患近位細胞質内の封入体軽鎖染色プロナーゼ処理後 Herlitz et al. Arch Pathol Lab Med 2012 異常なライソソーム Stokes et al. JASN ) Stokes et al. J Am Soc Nephrol (2015) 27 図 16 Light Chain Proximal Tubulopathy (Outcome and Treatment) 緩徐に ESRD に至りうるが ( 中央値 196 か月 ) 症例数が少なく予後は不明 ESRD への進展率は 8~40% と報告に幅あり治療方法は確立されていない MM に合併した場合は化学療法や末梢血幹細胞移植にて寛解した例が多数報告されている MGRS の段階から積極的に化学療法を行うことも考慮すべきかもしれない幹細胞移植 + 化学療法 N=10 化学療法 N=12 なし N=8 年齢 ( 歳 ) MM MGRS Cr mg/dl ( 治療前 ) Cr mg/dl ( 治療後 ) 期間 ( 月 ) フォロー LCPTの治療予後 Stokes et al. J Am Soc Nephrol (2015) 27 図

5 腎炎症例研究 33 巻 2017 年討論柴田スライド M 蛋白に関連して結晶が沈着する病気といえば,cast nephropathy ですが, こちらが遠位尿細管の管腔内に軽鎖からなる結晶が沈着する疾患に対して, 今回のLCPT(light chain proximal tubulopathy) は近位尿細管の細胞質内に結晶が沈着する疾患です cast nephropathy が myelomaにaki を起こすのとは対照的に,LCPTはCKD や,Fanconi 症候群を起こしますまたMGUS の段階で発症しやすいことも特徴です今回発表する症例は LCPT の中でも, 結晶を形成するタイプではなく, 線維質の沈着物を伴う珍しいタイプでしたので報告しますスライド症例は,76 歳の男性です 73 歳時に尿検査異常を指摘され精査をしたところ, IgA-κ 型 M 蛋白が検出されましたしかし, IgG,IgM の抑制がなく, ほかの所見もなかったため, 骨髄検査を受けずにMGUS と診断され経過観察をされていましたしかし,creatinine は 3 年の間に0.8mg/dLから1.2mg/dLと悪化を見せたため, 腎生検を行っておりますスライド腎生検時の検査所見を示しています IgA の増加と,IgG の低下, および遊離 κ 鎖の著明な増加を認めましたしかし,myeloma を示唆するような血算の異常やカルシウム異常は認めませんでした creatinineは1.2mg/ dl で腎障害を示しており, 尿蛋白は0.4g/ 日程度でした acidosis や腎性糖尿, リン酸尿, 尿酸尿などは認めず,Fanconi 症候群は示していないと思われましたスライド腎生検所見を示します所々に尿細管が脱落して, 間質は拡大し, 線維に置き換えられています円柱は所々に散見されておりますけれども,cast nephropathy の所見は認めませんでしたスライド糸球体には特に著変を認めず, 蛍光免疫染色でも有意な所見は認められませんでしたスライド尿細管はPAS で見ると, 一見異常には気付きにくいのですが, 拡大してみますと, 近位尿細管細胞が著明に腫大して, 淡明化し, 核が基底膜側に圧排されているのが分かります何らかの沈着物を想像させる像が見られましたスライド遠位尿細管は正常で, 近位尿細管でも正常な部分もありましたスライド masson で見ると, より近位尿細管の異常が鮮明になり, 近位尿細管細胞質が空胞変性している印象を受けますスライド当院の凍結切片では, 軽鎖染色を行っておりませんでしたので, パラフィンブロックを用いて軽鎖の免疫染色を追加しました免疫染色ではκ 鎖が近位尿細管のみに沈着していることが分かります遠位尿細管は染まっておらず, またλ 染色も陰性でしたスライド DFS 染色も追加しましたが,amyloid は陰性でしたスライド電子顕微鏡では, 近位尿細管細胞質内が, 色調の薄い物質で充満しているのが分かります拡大を上げてみますと, 沈着物は結晶構造は示しておらず, 細線維様構造が見られました沈着物による近位尿細管細胞障害, 間質障害により腎機能低下がもたらされていると思われ,LCPTと診断しましたスライド本症例のMGUSは, 臨床診断のみであり, 骨髄検査は施行していなかったので, 血液内科にお願いをして, 骨髄穿刺を施行していただきましたしかし, 形質細胞はやはり7% のみで, 骨髄上はMGUSの診断でしたスライド MGUSではあるものの, 産生されたM 蛋白により腎機能低下が惹起されており, 進行性であったため化学療法も考慮されましたが, ご高齢であることから経過観察の方針となっていますさて, 今回の症例はMGUSにLCPTを合併した症例でしたが, 軽鎖の近位尿細管細胞への蓄積により, 腎障害を合併しておりましたこのように最近では, 良性とされてきたMGUSの 108

6 第 65 回神奈川腎炎研究会中にも腎障害を伴って, 予後不良となる疾患があることが指摘され,2012 年にMGUS の U を R(renal) に変えたMGRSという言葉が IKMG グループから提唱され,MGUS と明確に分離されるようになりましたスライド MGRSの概念には, 骨髄腫に至る前に発症するamyloidosis や,LCDDなどが含まれますが, そのほかにもあらゆるタイプの腎障害を引き起こすとされています今回のLCPT も MGUS に合併しやすくMGRS の範疇に入りますスライド次にその頻度を示していますコロンビア大学の15 年間の腎生検のうち,M 蛋白に関連した腎生検 1078 例を集計したものですこの中でもLCPTはかなり頻度が低く, まれな疾患であることが分かりますスライドさて,LCPTは先ほどからお示ししているように近位尿細管の細胞質内に軽鎖からなる封入体が蓄積する疾患です軽鎖は糸球体でろ過され, 近位尿細管に再吸収された後,lysosomeで消化されますが, これが何らかの事情で消化不良を起こすことにより, 結晶が沈着するといわれています封入体はこの教科書に載っているような, 結晶の形をとることが多いですが, 今回の症例は細線維タイプでした文献によりますと, 細線維タイプの亜型もまれに報告されており, 本症例もそれに合致すると思われます圧倒的にκ 鎖であることが多く lysosome 内の酵素に対する抵抗性などが原因として考えられていますスライド診断では, 近位尿細管細胞質内に軽鎖を証明し, 電顕で封入体を認めれば確定しますしかし,LCPTの光顕所見はPAS 陰性のことが多いため見逃しやすく, さらに軽鎖は凍結切片では陽性率が格段に低下することが分かっており, 電顕も尿細管をroutineで捉えることは少ないです故にLCPTは診断しにくく見逃されやすい疾患であり, 報告されているn 数が極端に低いのも, それらが関係している可能性がありますスライド本症例でも, 最初は当科では, 尿細管病変を見逃しており, 免疫染色と電子顕微鏡所見を追加していただくことで, ようやく診断に至ることができました LCPTの予後は症例数が少なく分かっておりませんが,ESRD に至った報告も散見され, 進展率は8から40% とされています治療法はまだ確立されてはいません骨髄腫に合併している場合は, 化学療法や幹細胞移植にて,fanconi 症候群や腎機能が回復したという報告が多いですが,MGUS 症例に関しては, 化学療法の是非はまだ意見が分かれています本症例は高齢でもあり, 血液内科の先生が化学療法に積極的ではなかったことから, 経過観察となりましたが, 世界的には腎予後を考えて, 化学療法を行う傾向にあるようですスライド light chain proximal tubulopathy による進行性の腎障害を呈したMGRS の一例を経験しました LCPTはM 蛋白関連腎障害の中でも, かなり頻度が低いですが, 本症例は結晶ではなく細線維を形成する封入体タイプであり, さらにまれな症例と考えられましたこの細線維沈着物の意味や,lysosome,mitochondria との関係は, 文献を見ても分からないことがとても多かったので, 先生方のご意見をお聞きしたく提示させていただきましたよろしくお願いします座長ありがとうございましたフロアから何かご質問等はございますでしょうか城先生, お願いします城骨髄の7% の形質細胞ですけれども, 本来の正常値は1から2% です 10% 以下をMGUS と呼んでいるのですけれども, やはり5% から 10% の形質細胞は注目すべき数値のように思うのです MGUS であって, ボルテゾミブをやって, 症状が良くなったという症例もあるように思いますこのボルテゾミブの適用について, 先生はどういうふうにお考えですか柴田正直いいまして, 私の患者さんではなく, 109

7 腎炎症例研究 33 巻 2017 年患者さまとその辺りはお話ができていないのです患者様血液内科の先生総じて乗り気でないというのが結論ですすみません城血液内科の先生でないと, あの薬は使えないのですね柴田だと思われます座長ほかに何かございますでしょうか 1 つだけ経過観察をして, その後の腎機能の推移や尿所見等はどうでしょうか柴田腎機能低下はまだ進行しております腎生検をしたときから, さらにまた進行して, 今は creatinine が 1.5mg/dL です座長 1.5mg/dLですかはい分かりましたでは, あとないようでしたら, コメンテーターの先生, 病理所見の解説をお願いいたします山口先生, お願いします山口後で, 城先生が恐らくまとめた話をしてくれると思いますスライド01 light chain proximal tubulopathy について, 去年, 城先生と一緒にフランスで, monoclonal gammopathy の Kidney international の研究会に出て, 臨床の方が提示されたように, with crystal deposit と with no-crystal deposit との 2 種類に分けて, 整理していました crystalで菱形とか, 四角とか, 結晶構造になっているのですが,non-crystal deposit の場合は, 細線維状ですスライド02 近位尿細管が淡明に膨れ上がっているのです straight portionまで進展していく例を見たことがあります convolutedな近位尿細管のsegmentに限局している感じです糸球体はやや虚脱して, 間質は問題はないですスライド03 PAS で淡明な腫大が特徴であります臨床の先生がいわれたように, 核が圧排されて扁平化している感じです近位だけに限局して, 遠位系にはっきりしたものはないですスライド04 髄質側のstraight portionのところにきていますスライド05 massonで, こういう感じの淡明です普通はmitochondria-richで, 赤く顆粒状に出ないといけないですスライド06 mitochondria がはっきりしなくなってしまっているのですこれはstraight portion の近くです mitochondria がなくなってしまったのか減っていると思うのですスライド07,08 HEですと, こんな淡明な感じですスライド09 PAM で見ると,secondary lysosome だと,PAM の陽性顆粒を示すがはっきりしないですスライド10 同じ感じです 1 回見れば, もう忘れないとは思うのです軽い場合は, 部分的にしか来ない場合で, 見逃してしまう場合がありますびまん性に来ていれば, 気が付き易いですスライド11 κが優位に出て, 遠位系はほぼ (-) です近位が主体で出ていると思いますスライド 12 λはほぼ (-) ですスライド13 近位尿細管では, 黒いのは,mitochondria で, その間に何か変な構造物が見られ細線維状の構造になっていますスライド14 何か線維状のものです lysosome だと周りに膜がありますけれども, はっきりしません癒合して大きくなって, 細線維状に見えているスライド15 light chain proximal tubulopathy with non-crystal deposit になりますスライド16 ダガティたちがまとめたものです 40 例がcrystallineで,non-crystalline が6 例ということです多くはκですが,non crystallineはλもある fanconi 症候群は圧倒的にcrys- tallineが多いですスライド17 non crystallineのdeposits で, 細線維状ですさっきの線維状のものとは, ちょっと構造が違いますスライド18 それに対して,crystal の場合, masson で硝子滴よりも大きく顆粒状に出てきますこれはcast nephropathy もありますが, 赤染した顆粒状に出てきて, 菱形やいろいろな形態をとってくる多くはκだとこのタイプ 110

8 第 65 回神奈川腎炎研究会が多いのですが,non crystallineもあることで, 貴重な例だろうと思います以上です座長ありがとうございましたそれでは城先生, よろしくお願いします城スライド 01 この症例の特徴はlight chain proximal tubulopathy でありながら, まずファンコーニ症例群を呈していなかったということです血清学的にκ 鎖のmonoclonal gammopathy があったけれども, 骨髄には7% のplasma cell しかなかったそして, 病理的には進行性の腎障害がある症例ですスライド 02 1 本の組織で, 皮質対髄質が6 対 4ぐらいですスライド03 これを見ますと, 糸球体にはほぼ異常がないようですけれども, 尿細管に萎縮があって, 残った近位尿細管は淡明な胞体を呈し hypertrophicに見えますスライド04 近位尿細管のマーカーはbrush borderですので,brush borderのある近位尿細管が淡明化しておりますスライド05 しかし, そうでない場所も, 淡明化は heterogeneous に見られると思いますスライド06 血管系には異常はありません amyloidなんかのときに, 動脈系にも沈着がありますけれども, そういう変化はないようですスライド07 masson 染色が, 近位尿細管の mitochondriaを赤く染めますので, 異常がよく分かる細空胞化を起こして, しかも尿細管上皮の丈が高くなっている所見だと思いますスライド08 一方, 遠位系には異常がありませんスライド 09 動脈は, 年齢相応のfibroelastosis があり, 特に動脈硬化以外の異常はないと思いますスライド10 これが, 髄質の外層の外帯だと思います近位尿細管のP3 portionが髄質のこの場所に入ってきておりますその領域にも泡沫化の所見があるようですスライド11 それより内側になりますと, ほとんどが遠位系と集合管ですので, そこには変化がないと思いますスライド12 Masson 染色と同じ連続切片を PAS 染色で見ますと, 本来 lysosome が顆粒として出てこなければいけませんけれども, ここではほとんどPAS 陽性顆粒はないです HEもほとんど空胞化そのものですそれから,PAM 染色においても, 本来はlysosome が細顆粒として出なければいけませんこれだけ周囲の PAM 陽性の細線維が強く染まっているにもかかわらず, 近位尿細管のlysosome にほとんど PAM 陽性の顆粒が出ていないのも特徴ですスライド13 免疫染色で見ますと, パラフィン切片ですが非常にきれいな染色だと思いますプロナーゼで消化をすると出やすいという演者の報告どおりに, 結晶になったときに, どう見てもこれはκ 鎖の結晶だと思うのがfrozen の切片で染色されてこないことがありますパラフィン切片で, プロナーゼ処理をすると, 先ほどのrhomboid の結晶構造のところにκ 鎖がきれいに出てくることがありますので, これは, 恐らく消化をしているのだろうと思いますスライド14 これは弱拡ですけれども,κ 鎖に restriction がある, しかも近位尿細管に陽性の所見だと思いますスライド15 糸球体は特に異常がありませんスライド16 全節性硬化が1 個糸球体がやや腫大しておりますけれども, 特に異常はありません尿細管間質においては, 先ほどの所見のとおりですスライド17 細空胞化というのを,isometric vacuolization といっていいのか分かりませんけれども, 所見としてはisometric vacuolization に非常に似ております急性尿細管壊死がそこに加わっております遠位系には異常がない monoclonal gammopathy のときに, 遠位尿細管にcast nephropathy を合併することがありますけれども, さらにはproximal tubulopathy のときにも遠位尿細管にcast nephropathy を合併したタイプもありますけれども, この症例はcast nephropathy は全くありませんでした 111

9 腎炎症例研究 33 巻 2017 年スライド18 髄質の尿細管には, 先ほどの近位尿細管の外帯を除いては異常がなかったと思いますスライド19 糸球体には特に異常がないスライド20 電顕もほぼノーマルですスライド21 尿細管では, 先ほどの空胞化の部分が, 全てmitochondriaです brush borderがあって, この尿細管は近位尿細管ですけれども, 先ほどの細空胞化のところは, こういった光顕の白い領域に一致する所見ですスライド22 一方, 遠位系には特にこういった変化はないですスライド23 強拡大像ですけれども, これは, みんな mitochondria ですでは,lysosome がどこにあるのか lysosome は membrane boundですけれども, これを見ますと, 特にlysosomeのmembraneはここにはないのですしかし, ほかにlysosome を示す organellaはないので, この領域はlysosomeも含む領域だと思います D Agati の講演を聞くと, やはりlysosomal storage diseasesの範囲でこの疾患群を表現しています crystalloid も,non crystalloid も,lysosomal storage diseases としてまとめて表現しておりますこれらをlysosomal storage diseases と一応考えていると思うのですけれども,lysosome という証拠はここにはないと思いますしかし, 典型的な lysosomeがないということは, 一部がlysosomeである可能性もあるということです当然, この沈着物は, 細線維構造がありますので, まずamyloidを疑わなければいけない amyloid 染色はやっておりますが, 陰性だった免疫染色においては糸球体には異常がない尿細管上皮には, 少なくとも重鎖の沈着性はなかったこれは蛍光染色です免疫染色では, κ 軽鎖だけの沈着であったスライド24 糸球体に関しては, ほぼ正常ですスライド25 まとめです血清中にはIgA-κ の単クローン性 γグロブリン血症があり, 尿中にはIgA がはずれてκ 鎖だけのBence Jones protein が見られていたそれから, 免疫染色でκにrestriction を示す近位尿細管上皮への沈着があったということで,light chain proximal tubulopathy は間違いないと思います臨床的にはFanconi 症候群が見られなかったどうして結晶構造でなく線維構造かということが問題として残りますスライド26 臨床的にはFanconi 症候群が陰性であって, 尿中にはκ 型 Bence Jones protein があり, 骨髄ではMGUSを示し, 血清中では IgA-κのmonoclonal gammopathy, 腎組織では κ 型のlight chain proximal tubulopathy ということでまとめられると思います文献的には, これにそっくりなものが出てまいりました, イギリスのTerence Cook からの論文で, これだけの論文です原因はただ分からないと4 行書いてあるだけですもうちょっと勉強して論文を出してもらうといいのですけれども, 文献欄にも大した論文を引いておりませんただ, 症例はこれと全くそっくりですスライド27 この論文は,Oxford University Pressから出ている CKJ(Clinical Kidney Journal) という雑誌に掲載されていますスライド28 これが, 先ほどのMichael B.Stokes の論文です 40 例の中で, 圧倒的にcrystallin が多くて,non crystallin が6 例でした frozen section では, 非常に検出率が少ないですけれども,pronase digestion をやったパラフィン切片で検出率が上がるということが書いております κ 型がほとんどなので,κ λとcrystallin, non crystallin の関連性は, 統計的にほとんど処理ができないので,κ 型の中で,crystallin と non crystallin があるという捉え方でいいと思いますスライド29 Fanconi 症候群の有無を見ますと, やはりnon crystallin の症例ではFanconi 症候群は出てこない, 本症例のようです crystallin で 112

10 第 65 回神奈川腎炎研究会あってFanconiの発生率が大体 43% という値が出ております症例報告は当然意味があると思いますが, 先ほどのイギリスの論文を超して, 何か1つ付加価値を加えて論文化されるといいと思います僕もどういう付加価値を付けて, 論文化をしたらいいのか, よく分かりません以上です座長ありがとうございましたでは, フロアの先生方, 何かご意見等はございますでしょうか田中横須賀共済病院の腎臓内科の田中といいます血液内科の先生で,MGUS の患者さんの経過を見ているというパターンが多いのですが, 今回はcreatinine が上がったということで, たぶん生検になったと思います creatinineが上がっていないときの3 年前の尿蛋白 1(+) ぐらいのときでも, もし生検をしていたら, このような病変を検出できる可能性はあるのかのご意見をお願いいたします城この症例も, おっしゃるように,Fanconi 症候群がなくて, 腎機能が悪いということで, 生検をしてきているわけですこの症例はどんどん腎機能が悪くなってきた質問は, どこで腎生検をするか早く腎生検をしたときに診断がつくかどうかということかと思います monoclonal gammopathy があれば, 当然, 腎臓に何らかの沈着があることを予想してbiopsy をするということですから,monoclonal gammopathy, あるいは Bence Jones protein が出た時点で, やはりbiopsyをすれば, 同じような所見が出ることが予想されると思います田中ありがとうございます座長はいどうぞ柴田ありがとうございましたでは,MGUS の人は全員, 腎生検をしたほうがいいということですか城 monoclonal gammopathy があり腎機能が低下すればですね柴田はい城 MGUSではなくて,MGRS(monoclonal gammopathy of renal significance) があったときに, 腎生検をするということで, それでMGRS という概念が出てきたのではないかと思うのです当然,MGUSのときには, 血液内科は monoclonal gammopathy をどう扱うか MGUS をどう治療をするかという問題が課せられていると思うのです去年のフランスの学会で, 隣にちょうどフランスの血液内科の先生が座って, よくしゃべる先生だったのですが, このような患者を血液内科がひきうけるかどうかについて, 嫌がる先生もいるのではないかといったら, まさにそうだと血液疾患の患者さんとは, コンタクトが非常に密となり,1 人抱えると, 相当な負担になるので, 優先順位からいうと,MGUSがあるからといって, そのような症例まで血液内科の先生が抱え込むと, 仕事上パンクしてしまうその先生のキャパシティーによるのだという返事をしていました柴田ありがとうございますあと, 今回の症例は,with no crystals というか,without crystals なのですけれども, 文献を当たっていくと, まだcrystal の定義が, 文献ごとにまちまちです今回みたいな症例の画像を出している文献も幾つかあったのですけれども, これがno crystals に入っている文献もあれば,crystals として出している文献もあって, それで, どういうふうに表現をしようか悩んでいるのですやはりcrystal というからには結晶構造があるべきですか? 城ほとんどがrhomboid ですね柴田ええ城僕は,non rhomboid で, しかもnon fibrillary な中間型の結晶というのが, どういうものかイメージができないけれども, 論文にあるのですか, そういうのが柴田はい総説的な論文にたまにポンと同じような写真があるのです城 Stokes の論文の写真は, どっちもcrystallin 113

11 腎炎症例研究 33 巻 2017 年でしたよね柴田 JASN のほうは, そうでしたそういうふうに書いてありました全く別のパターンもあって, やはりcrystal は一辺が直線でなければいけないという定義をつくっていて, 今回の場合は, そうではないので,no crystalsに分類されるそういうこともあって, まだ定義が安定しないので, どうすればいいのか悩んでいるのです城 crystal というのは, 日本でいう結晶とほぼ同じように捉えていいと思います柴田分かりました座長そのほかはございますでしょうかお願いします上野虎の門病院の上野と申します大変貴重な症例の発表をありがとうございましたなぜ同じMGUS なのに,crystal になる人と crystalにならない人が出てくるのか, これについては基礎系の論文で, 出てくるM 蛋白の種類によって, それが変わってくることを検討されていた論文がありましたその論文の中では近位尿細管が持っている蛋白を溶かすprotease という酵素はおそらく一律だと思うのですが, それに対する反応性が, 蛋白の構造によって異なり, 溶けやすいもの, 溶けにくいものがあって, その結果,crystal になったり,solidなものになったり, 先生がお示しになったような fibrillaryな構造になるのではないかというふうに説明されていました私どもも1 例,MGUS の症例で,fanconi 症候群になった患者さんがいたのですやはり, crystal ではなく, ラグビーボールのような, しかしsolidではない, 非典型的な封入物がありました免疫染色で見ると,κが取り込まれているように見えるのですが,κにimmunogold をくっつけて, 免疫電顕をすると, やはりそのよく分からない不正な形をしたinclusionにκが取り込まれているところを確認できました恐らく,M 蛋白由来の蛋白の凝集体がproteaseに対する溶解性の違いで, ああいういろいろな形を生み出してくるのではないかと思いました質問ではなくコメントでした座長ありがとうございましたそのほかは何かございますでしょうかないようでしたら, これにて終わりにしたいと思いますありがとうございました司会ありがとうございました 114

12 第 65 回神奈川腎炎研究会山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 115

13 腎炎症例研究 33 巻 2017 年山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 116

14 第 65 回神奈川腎炎研究会山口先生 _13 山口先生 _16 山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 117

15 腎炎症例研究 33 巻 2017 年城先生 _01 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 118

16 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _07 城先生 _10 城先生 _08 城先生 _11 城先生 _09 城先生 _12 119

17 腎炎症例研究 33 巻 2017 年城先生 _13 城先生 _16 城先生 _14 城先生 _17 城先生 _15 城先生 _18 120

18 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _19 城先生 _22 城先生 _20 城先生 _23 城先生 _21 城先生 _24 121

19 腎炎症例研究 33 巻 2017 年城先生 _25 城先生 _28 城先生 _26 城先生 _29 城先生 _27 城先生 _30 122

20 第 65 回神奈川腎炎研究会城先生 _31 城先生 _32 城先生 _33 123

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit

腎炎症例研究 33 巻 2017 年 Light chain proximal tubulopathy による進行性の腎障害を呈した Monoclonal gammopathy of Undetermined significance(mgus) の一例 1 柴田真希 1 朝倉慶 中島宇田 1 豊

腎炎症例研究 33 巻 2017 年 Light chain proximal tubulopathy による進行性の腎障害を呈した Monoclonal gammopathy of Undetermined significance(mgus) の一例 1 柴田真希 1 朝倉慶中島宇田 1 豊