腎炎症例研究 32 巻 206 年 血算 WBC 9300 /μl RBC /μl (37 加温 ) Hb 9.2 g/dl MCV 00.4 fl Plt /μl 生化学 TP 7.4 g/dl Alb 4.3 g/dl GOT 302 U/L GPT 266 U/L L

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1 第 63 回神奈川腎炎研究会 寒冷凝集素症に伴う溶血発作による急性尿細管障害の一例 竹村浩至 葉末亮 稲永淳一 星野純一 3 藤井晶子 長谷川詠子 長谷川純平 三瀬広記 澤直樹 3 藤井丈士 乳原善文 住田圭一 平松里佳子 高市憲明 今福上野智敏諏訪部達也山本豪 礼 2 川田真宏 関根章成 早見典子 3 大橋健一 4 病理コメンテータ城謙輔 山口 5 裕 背景 腎ヘモジデローシスは主に発作性夜間ヘモグロビン尿症における急性腎障害 慢性腎臓病の原因として広く知られている 今回我々は寒冷凝集素症に伴う溶血発作による腎ヘモジデローシスにより急性腎障害を来した症例を経験し, またその腎病理所見を得たので報告する 症例症例 :67 歳男性毎日ビール L 焼酎 杯は必ず飲酒 X-3 年冬屋外での寒冷曝露で指先の痛み 色調変化および尿の濃染を自覚した 健康診断ではT-Bil 3.5 mg/dl と高値 その他異常の指摘はなかった X 年 2 月 週間連続で更なる大量飲酒 その翌日から全身倦怠感, 起床時より皮膚の黄染を認めた 内科外来を受診し, 入院となった こともあった ここ数年は毎日ビールL+ 焼酎 杯 入院時現症 : 身長 69 cm, 体重 7.4 kg, BMI 25.0 kg/m 2 バイタルサイン : 血圧 32/73 mmhg, 脈拍 00/ 分整, 体温 39.5, 頭頸部 : 眼瞼結膜蒼白, 眼球結膜黄染, 咽頭発赤なし, 頸部リンパ節腫脹なし胸部 : 呼吸音正常, ラ音なし, 心音 Ⅰ Ⅱ Ⅲ- Ⅳ- 雑音なし腹部 : 平坦 軟, 圧痛なし, 腸雑音異常なし四肢 : 下腿浮腫なし, 関節腫脹 圧痛なし皮膚 : 全身皮膚黄染著明, 明らかな皮疹なし 既往歴 :7 歳 : 虫垂切除術内服歴 : テプレレノン, ラフチジン, ドンペリドン家族歴 : 弟 :B 型肝炎生活歴 :20-40 歳台には 晩で日本酒 升飲む ( 虎の門病院 腎センター (4 東北大学大学院医学系研究科 (5 山口病理組織研究所 (2 同血液内科 病理病態学講座 (3 同病理部 Key Word: 寒冷凝集素症, 急性尿細管障害, 原発性マクログロブリン血症, ヘモジデローシス

2 腎炎症例研究 32 巻 206 年 血算 WBC 9300 /μl RBC /μl (37 加温 ) Hb 9.2 g/dl MCV 00.4 fl Plt /μl 生化学 TP 7.4 g/dl Alb 4.3 g/dl GOT 302 U/L GPT 266 U/L LDH 48 U/L ALP 30 U/L γ-gtp 440 U/L T-Bil 45. mg/dl D-Bil 30. mg/dl 血液検査 UN 24 mg/dl Cr.39 mg/dl Na 38 meq/l K 4.5 meq/l Cl 02 meq/l Ca 9.7 mg/dl P.2 mg/dl Fe 98 μg/dl フェリチン 272 μg/l TIBC 263 μg/dl 凝固 PT-INR.25 APTT 22.5 秒 感染症 HBs 抗原 陰性 HCV 抗体 陰性 HIV 抗体 陰性 その他 ハプトグロビン感度以下 IgA 298. mg/dl IgG 395 mg/dl IgM mg/dl 免疫固定法 M 蛋白 + IgM-κ CH50 25 U/ml C3 80 mg/dl C4 7 mg/dl 抗核抗体 <40 倍 RA 6 IU/ml 抗 ds-dna 抗体 27 EU MPO-ANCA <0 EU PR3-ANCA <0 EU 直接クームス 陽性 間接クームス 陰性 sil2-r 345 U/ml 血算通常検査にて血球が凝集し赤血球数が測定不可 37 加温にて測定可能 2 クームス試験 直接クームス試験 : 陽性抗補体のみ陽性 + 抗 IgG は陰性 2 間接クームス試験 : 陰性同時に行った 22 生理食塩水法で自己血球を含む全ての血球試薬に対し強い凝集 寒冷凝集素 倍 図 尿検査 比重 蛋白定量 ph クレアチニン 蛋白 尿蛋白 g/gcre 糖 α ケトン体 α 潜血 β μ ウロビリノーゲン β mg/gcre ビリルビン 沈渣白血球 沈渣赤血球 個 尿中 蛋白 陽性 (κ 型 ) 図 2 2

3 第 63 回神奈川腎炎研究会 胸部レントゲン検査 入院後経過 Day 0㻌 血清Cre.39 mg/dl, BUN 24 mg/dl BW 70. kg Day 㻌 血清Cre 4.08 mg/dl, BUN 46 mg/dl Day 2㻌 血清Cre 6.34 mg/dl, BUN 63 mg/dl (BW 7.4 kg) 㻌 同日㻌 腎生検 骨髄生検㻌 を施行 肺野異常なし 心胸郭比 43% 両側CP angle 鋭 図3 図6 腹部CT 骨髄検査結果 骨髄塗抹 Lymphoid cell.4%, plasma cell 0.6%, Compatible with lymphoplasmacytic lymphoma Flow cytometry リンパ球の約20%がCD5dim+, CD0-, CD9+, CD20+, CD22+, CD23+, HLADR+, κ+/λ- の腫瘍細胞 赤血球 好中球ともCD55, CD59の発現はコントロールと 差を認めず 㻌 骨髄生検 㻌 Small B cell lymphoma, low grade, involving the bone marrow 両側腎萎縮なし 両側腎嚢胞 胆道閉塞所見は認めない 㻌 図4 原発性マクログロブリン血症㻌 の診断 図7 E-M 腹部MRI 皮質 : 髄質 = 0 : 0 糸球体全節性硬化 /5 間質の線維化 尿細管の萎縮はごく軽度 間質炎なし 腎萎縮なし 両側腎嚢胞を認める 腎皮質の明らかな信号低下は認めない 図5 図8 3

4 腎炎症例研究 32 巻 206 年 PAS PAS 近位尿細管に 褐色顆粒 糸球体については minor glomerular abnormalities 近位尿細管において核の減少 細胞の平低化 細胞の基底膜からの脱落 刷子縁の消失など認める 図9 図 2 PAM Prussian-blue 近位尿細管に特異的に青く染色されるヘモジデリン沈着を認める 図 0 図 3 HE Prussian-blue 近位尿細管に 褐色顆粒 近位尿細管に特異的に青く染色される ヘモジデリン沈着を認める 糸球体にはヘモジデリン沈着は明らかでない 近位尿細管において上皮細胞の核の減少 基底膜からの脱落など認める 図 図 4 4

5 第 63 回神奈川腎炎研究会 IgG IgM IgA C3 C4 Cq 有意所見なし 図 5 図 8 近位尿細管 正常細胞構造が保たれていない 大小様々なvacuoleを認め 内部にミトコンドリアの膜様構造や鉄顆粒を含む 近位尿細管に鉄顆粒と思われる顆粒を内包したライソゾームが散見される 尿細管の刷子縁消失を認める 図 6 図 9 本症例の病理所見のまとめ 間質の線維化はごく軽度 minor glomerular abnormality 近位尿細管に急性尿細管壊死 ATN の所見 近位尿細管に特異的に HE PAS染色で褐色 Prusiaan-blue染色で青色に染色される顆粒 の存在を認める 電子顕微鏡にて近位尿細管内に鉄顆粒を含 むライソゾームを多数認める ミトコンドリア大 小不同や内部にミトコンドリアの膜様の構造 を含むように見えるvacuoleを認める 図 7 図 20 5

6 腎炎症例研究 32 巻 206 年 寒冷凝集素症 原発性マクログロブリン血症 Dexamethasone Rituximab 寒冷凝集素症 Dexamethasone 血漿交換 アルコール 多飲 㻌 通常IgM抗体 㻌 貪食細胞や傷害性細胞にはIgM受容体は存在せず 補体による赤 㻌 血球膜融解が溶血の主病態となる ①特発性㻌 単クローン性 ②続発性 㻌 感染症 マイコプラズマなど 㻌 多クローン性 㻌 血液疾患 MGUS CLL リンパ腫など 㻌 単クローン性 IgG ± 補 体 溶血発作 温式AIHA 直接クームス 特異的 直接クームス 腎ヘモジデローシス 寒冷凝集素 寒冷凝集素症 DL抗体 発作性寒冷 ヘモグロビン尿 症 補体 急性尿細管障害 血液透析 薬剤性 自己免疫性溶血性貧血診療の参照ガイド 図 2 DEX 40mg 図 24 RXM 700mg 血漿交換 原発性マクログロブリン血症 血液透析 Cre (mg/dl) Hb (g/dl) 0 T-Bil (mg/dl) 50 骨髄生検 腎生検 Cre 4 溶血発作 20 Hb 3 寒冷凝集素症 腎ヘモジデローシス 5 T-Bil 急性尿細管障害 0 図 22 図 25 4量体 赤血球 2量体 網内系 ハプトグロビン ヘム㻌 㻌 原発性マクログロブリン血症 ビリルビン + グロビン ヘモグロビン 大量溶血でハプトグロビンが飽和 寒冷凝集素症 NO 㻌 renal flow ヘム 鉄の cytotoxity 溶血発作 NO NO 糸球体 近位尿細管 2NO3- 㻌 鉄 腎ヘモジデローシス megallin ヘム㻌 㻌 + グロビン 急性尿細管障害 図 23 Cast formation 㻌 obstruction cubilin cast 図 26 6 ヘモグロビン尿 ビリルビン尿 ウロビリノゲン尿

7 第 63 回神奈川腎炎研究会 腎ヘモジデローシス Pathogenesis NO renal blood flow 2 Heme cytotoxicity 上皮細胞において 脂質酸化 蛋白変性 細胞骨格の不安定化 caspase や cathepsin などの細胞傷害性の酵素を活性化する monocyte chemoattractant protein- などの chemokine を惹起する ミトコンドリアの膜は lipid-rich で heme が容易に通過し 呼吸が完全停止する ミトコンドリア内で生成された peroxides により heme から iron を放出し cytochrome C の放出を介して apoptosis が誘導される 3 Cast formation obstruction 上皮細胞の heme protein への暴露時間が長くなり uptake が増加 Primer on Kidney diseases 5 th ed. Am J Kidney Dis. 200; 55(): e-e5 J Am Soc Nephrol 8: , 2007 図 27 Heme-protein induced renal injury glycerol の筋注により横紋筋融解 溶血を生じた rat モデルの heme-protein induced renal injury Kidney International, Vol. 53 (998), pp. 00 図 30 腎ヘモジデローシス 過去に報告のある腎ヘモジデローシスの症例 溶血発作 発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) 鎌状赤血球症クリーゼ 不適合輸血 機械的溶血 人工弁置換後 鉄過剰 原発性ヘモクロマトーシス Ren Fail, 204; 36(5): サラセミア 図 28 Am J Kidney Dis. 200 Feb;37(2):E7. Am J Kidney Dis. 200 October ; 56(4): Pediatr Nephrol Oct;23(0):847-5 Kidney International (202) 8, 709 etc 腎ヘモジデローシスによる AKI PNH や心臓弁手術後の溶血による報告のみ 近位尿細管に急性尿細管壊死 (ATN) の所見 近位尿細管上皮細胞の細胞質内に HE PAS 染色にて褐色 Prussian-blue 染色にて青色に染色されるヘモジデリン沈着を認める 電子顕微鏡所見では 鉄顆粒 鉄顆粒を取り込んだライソゾームの像を認める ( 尿細胞診 : 変性尿細管上皮細胞にヘモジデリンを検出することもある ) Am J Kidney Dis. 200 October ; 56(4): Am J Kidney Dis. 200 Feb;37(2):E7 Am J Kidney Dis. 2008; 52(5): 図 3 腎ヘモジデローシスの MRI 本症例は寒冷凝集素症に伴う溶血発作により急性腎障害 (AKI) を来した 例である 病理所見からは 近位尿細管におけるヘモジデリン沈着に伴う尿細管障害がその主病態であると推察された 腎ヘモジデローシスは報告例のほとんどが PNH もしくは弁置換術後であり 寒冷凝集素症による溶血発作に合併した本症例は貴重な 例である Nephrol Dial Transplant (999) 4: 図 29 図 32 7

8 腎炎症例研究 32 巻 206 年 Reference, AIHA の診断基準と診療の参照ガイド作成のためのワーキンググループ. 自己免疫性溶血性貧血診療の参照ガイド 2, R.Rother et al. JAMA. 2005;293(3): , Nath, KA.; Murali, NS. Myoglobinuric and hemoglobinuric acute kidney injury. In: Greenberg, A.,editor. Primer on Kidney Diseases. 5. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; p , K. Chow et al. Am J Kidney Dis. 200 Feb;37(2):E7. 5, P. Hsiao et al. Am J Kidney Dis. 200; 55(): e-e5 6, M.Tracz et al. J Am Soc Nephrol 8: , , Q. Qian et al. Am J Kidney Dis. 200 October ; 56(4): , S.Ozkurt et al. Ren Fail, 204; 36(5): , L.calazans et al. Kidney International (202) 8, 709 0, K.Nath et al. Kidney International, Vol. 53 (998), pp. 00, V. Smolkin et al. Pediatr Nephrol Oct;23(0): , B. Conception et al. Am J Kidney Dis, 2008; 52(5): 図 33 8

9 第 63 回神奈川腎炎研究会 討論竹村よろしくお願いします 虎の門病院腎センターの竹村です 今回, 寒冷凝集素症に伴う溶血発作による急性尿細管障害の一例 を発表させていただきます 背景ですけれども, 腎ヘモジデローシスは, 主に発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) における急性腎障害や, 慢性腎臓病の原因として広く知られています 今回, われわれは, 寒冷凝集素症に伴う溶血発作による腎ヘモジデローシスによりAKI を来した症例を経験しましたので, 報告させていただきます 症例は 67 歳男性, 毎日ビール リットル, 焼酎 杯は必ず飲酒するという大酒家です 入院の 3 年前の冬から, 屋外での寒冷暴露で指先の痛みや, 色調変化, 尿の濃染を知覚されたということでした その後, 健康診断で,T-Bil 3.5mg/dlと高値を指摘されていましたが, その他, 特に異常の指摘はありませんでした 入院の年,2 月に 週間連続で普段よりもさらなる大量飲酒をされ, 翌日から全身倦怠感, 起床時より皮膚の黄染を認めました そして内科外来を受診され, 入院となりました 既往歴, 内服歴, 家族歴などは記載のとおりです 生活歴に関しては, 先ほど申したとおりの大酒家です 入院時現症ですけれども,BMI25の肥満, また, 入院時脈拍 00と頻脈を認め, 体温 39 度 5 分と発熱を認めました 眼瞼結膜は蒼白, 眼球結膜の黄染, また, 全身の皮膚黄染は著明でした 入院時の血液検査の所見ですが,Hb 9.2g/dl の貧血を認めました また,GOT,GPTとも 300 前後,LDH 248と著明な高値を認めました また,T-Bil 45.mg/dl,D-Bil 30.mg/dl と高値を認めていました 入院時は,Creが.39mg/dl, 尿素窒素は24mg/dl と腎障害を認めていました 入院時のハプトグロビンは感度以下, また, 免疫グロブリンに関しては,IgM が282 と高値を認めておりました また, 免疫固定法でM 蛋白が陽性,IgM-κ 型が検出されていました また, 直接クームス陽性を認めておりました 血算の測定に関してですが, 通常検査で血球が凝集しており, 赤血球数が測定不可,37 度加温で測定可能でした また, クームス試験に関しては, 直接クームスで陽性, 抗補体のみ陽性, また, 間接クームスは陰性で, 同時に行った不規則抗体検査の際の22 生理食塩水法で自己血球を含む全ての血球試薬に対して, 強い凝集を示し, その後, 確認として検査された寒冷凝集素が6 万 5536 倍と高値を認めていました 尿検査ですが, 入院当日は尿検査が採取されておらず, 翌日に採取した尿検査は, 蛋白 2(+), 潜血 2(+) ただ, 潜血 2(+) については, 沈渣の赤血球はから4 個, またウロビリノーゲンが2(+), ビリルビンが3(+) を認めていました 蛋白に関しては,gCre で3.03g, また各種尿細管障害のマーカーは上昇を認めていました 尿中のM 蛋白 κ 型も検出されています 胸部レントゲン所見ですけれども, 特記事項は認めませんでした 腹部 CTにて, 両側腎萎縮はありませんでした 腎嚢胞を両側に認めました また, 胆道閉塞所見などはありませんでした 当初, ビリルビンが上昇していて, 肝酵素も上昇しているということで, 腹部のMRI を施行して, 特に腎臓の萎縮はなく, 両側の腎嚢胞を認める同様の所見で, また, 腎皮質の明らかな信号の低下は認めませんでした 入院後の経過です 入院当日 Cre.39mg/dl, 翌日 4.08mg/dl, 翌々日が6.34mg/dl と日に日に腎機能障害の進行を認め, 同日腎生検, また, 骨髄生検も施行いたしました 骨髄検査の結果ですが, リンパ形質細胞リンパ腫に合致する所見で,PNHのような骨髄不 9

10 腎炎症例研究 32 巻 206 年 全の所見や,CD55,CD59 陽性細胞の増加は認めませんでした また, リンパ形質細胞性リンパ腫 (LPL) の骨髄浸潤を認めており, 結果, 原発性マクログロブリン血症の診断となっています 腎生検の結果ですが,Elastica-Massonで皮質が 0 割, 糸球体の全節硬化は5 個中の 個のみでした また, 間質の線維化や, 尿細管の萎縮はごく軽度, 間質炎は認めませんでした PAS 染色ですが, 糸球体に関しては,minor glomerular abnormality, ここの示したところに, 近位尿細管に褐色の顆粒を認めます 続きまして,PAM に関しても同様の所見です minor glomerularは abnormalityの範疇でした そして,HE ですが, 近位尿細管において, 上皮細胞の核の減少, また, 基底膜からの脱落などを認めておりました そして, 中心近くですけれども, やはり褐色顆粒が認められる 続きまして, 尿細管のPAS 染色の所見ですが, やはり近位尿細管において, 核の減少, 細胞の平低下, 基底膜からの脱落, また, 刷子縁の消失などを認めておりました この褐色顆粒は何なのかということで, プルシアンブルー染色を行ったところ, 近位尿細管に特異的に青く染色されるヘモジデリン沈着を認めました こちらもプルシアンブルー染色ですが, 同様に特異的に青く染色されている 糸球体には, 特にヘモジデリン沈着は明らかではありません IF 所見ですけれども, 特に有意な所見は認めませんでした 電子顕微鏡の所見ですけれども, 近位尿細管に鉄顆粒と思われるライソゾームが散見されます また, こちらは近位尿細管ですけれども, 刷子縁の消失を認めています そして, その拡大ですけれども, 鉄顆粒を内包したライソゾームが多数認められていて, されに拡大すると, このようなかたちに見えてきます こちらも近位尿細管ですけれども, 正常の細胞構造は保たれておらず, また, 大小さまざまなvacuoleが認められておりまして, 内部にミトコンドリアの膜様構造なのか, また鉄などを含んでいるのかというふうに見える部分がありました 本症例の病理所見のまとめですけれども, 間質の線維化はごく軽度であり,minor glomerular abnormality ただ, 近位尿細管にATN の所見を認め, また, 特異的にHE,PAS で褐色, プルシアンブルーで青色に染色される顆粒の存在を認めました 電子顕微鏡にて, 近位尿細管内に顆粒を含むライソゾームを多数認めておりました これらから腎ヘモジデローシスという診断に致りました考察です 本症例は, 原発性マクログロブリン血症から続発した寒冷凝集素症に伴って溶血発作が起きて, 腎ヘモジデローシスを来たし, 急性尿細管障害を来した症例だと考えられました 寒冷凝集素症から溶血発作を起こすにあたって, もしかするとアルコール多飲が関連している可能性があると考えられました 治療としては, 寒冷凝集素症, 原発性マクログロブリン血症に対して, デキサメタゾン投与, 血漿交換, リツキサン投与を施行しています また,AKI に対して, 血液透析を一時的に施行しました こちらが入院後の経過ですが, 血液透析に関しては,3 回で離脱をしています 血漿交換 4 回, その後リツキサンを投与しており, その後, 腎機能は最終的にはCre が まで改善しており, ヘモグロビンに関しても安定を認めております ビリルビンに関しても, その後, 改善を認めています 各種病態の考察ですけれども, 寒冷凝集素症では通常 IgM 抗体が関与し, 感染症などに伴うものは多クローン性ですけれども, その他特発性, また, 今回のような血液疾患に伴う場合は単クローム性です 20

11 第 63 回神奈川腎炎研究会 下に示しているのは, 今回と同様に寒冷凝集素症の診断に至るフローチャートです 今回, 溶血発作から腎ヘモジデローシスを来して尿細管障害を来した病態に関しても, 考察しました 簡単なシェーマですけれども, もともと赤血球が血中に存在していて, それが溶血した際に, 本来四量体のヘモグロビンが放出されます それが二量体に分解され, 本来であればハプトグロビンに結合して, 網内系に取り込まれて処理されるところが, 大量溶血でハプトグロビンが飽和し, 血中に四量体, 二量体それぞれ存在することとなります 四量体は糸球体を通過しませんが, 二量体に関しては, 糸球体を通過し, その後, 近位尿細管のメガリン, キュビリンレセプターで取り込まれ, そこでヘムとグロビンに分かれ, そして鉄に変換される また, そこを通過したヘモグロビンに関しては,cast 形成を起こすことがあります そこも通過すると, 結果的にヘモグロビン尿, また, その他溶血に伴ってビリルビン尿, ウロビリノーゲン尿が認められます 腎障害の機序としては, 二量体のヘモグロビンが, 一酸化窒素 (NO) のスカベンジャーとしての役割を果たし, 灌流を落とす また, ヘムや鉄が直接細胞毒性を持つ また,cast formation 自体がobstructionを来して, 腎障害を来す この三つの機序が言われています こちらが先ほどの記載したものです 過去に報告のある腎ヘモジデローシスの症例ですが, 溶血発作に伴うものであればPNH の報告は多数あり, また, 鎌状赤血球症クリーゼや, 不適合輸血など, また, 機械的溶血に関しては, 人工弁置換術後, 弁手術後が幾つか報告があり, また, 鉄過剰に関して, 原発性ヘモクロマトーシスや, サラセミアに伴う大量輸血といった報告があります ただ, この中でも AKI の報告があるものに関しては,PNH, 人工弁置換術後がほとんどでした こちらは, 病態としてあまり大きく関連しな いのですけれども, 腎ヘモジデローシスの MRI ということで, この症例の最初のほうでMRI を示しましたが, ヘモジデリンの沈着が大量になると, このように周りが黒く抜けるような MRI 所見が得られるということでしたが, 本症例では認めていません こちらは, 過去に報告のあるラットによる実験モデルです グリセオールを筋注して, 横紋筋融解溶血を生じさせたラットの腎生検の電顕所見です 本症例の電子顕微鏡所見に極めて類似した所見が得られており, ミトコンドリアが膨化しているものや, こういったvacuoleが認められるといった所見が得られていました 過去の各症例をまとめた腎ヘモジデローシスによるAKI の所見です PNH や, 心臓弁手術後の溶血による報告が大半であり, 近位尿細管にATN の所見, 細胞質内にHE,PAS で褐色, プルシアンブルーで青に染色されるヘモジデリン沈着を認め, 電子顕微鏡所見で, 鉄顆粒を取り込んだライソゾームが散見される また, 報告はほとんどなかったのですが, 尿細胞診で変性尿細管上皮細胞にヘモジデリンを検出することもあるということで, 本症例に関しては,3 年前の健診の時点で尿細胞診が提出されていましたが, それを染め直したところ, 明らかなヘモジデリン沈着を伴うような尿細管上皮細胞は認めておりませんでした 本症例は, 寒冷凝集素症に伴う溶血発作により,AKI を来した一例で, 病理所見からは, 近位尿細管におけるヘモジデリン沈着に伴う尿細管障害が主病態であると推察されました その報告例のほとんどは,PNHもしくは弁置換術後であり, 本症例のように寒冷凝集素症による溶血発作に合併した症例というのは貴重な一例だと考え, 報告させていただきました 座長竹村先生, どうもありがとうございました 貴重な症例をありがとうございます これは年末に来られてすぐ治療ということなのですけれども, これは個人的な興味なのですけれども, 外来で診ていつごろ気付いたのですか こ 2

12 腎炎症例研究 32 巻 206 年 れが疑わしいと 竹村この症例に関しては, 当初はGOT,GPT がかなり上昇していて, ビリルビンも上がっていて, 黄疸もあってということで, 最初は肝臓内科に入院され, その後, 腎機能障害が進行し, また, 各種検査結果で溶血性貧血が疑われるということで, 腎臓内科, 血液内科に紹介になったという経緯があります 座長常温のものを点滴すると, それでどんどん悪くなってしまうとかいうことはないですか 入院すると, 常温の点滴とかをすると思うのですけれども, 室温のものをぼんぼん入れると 30 ないわけじゃないですか それで, 溶血がどんどん進んでしまったとか 入院後クレアチニンが急激に 最後は破綻して入院したのかもしれませんけれども, 何か急に悪くなっているような感じがあるので, いいとか悪いとかそういう問題ではないのですけれど 竹村入院中, しばらくは点滴をしていたかと思うのですけれども, その間でずっと悪化傾向は認めておらず,2 日目,3 日目でピークを迎えて, 改善していることを考えると, 必ずしもそういうのはないのではないかと思いますが, 詳しくはわかりません 座長城先生, よろしくお願いします スライド 0 糸球体には異常がないということで形態的には問題ないと思います スライド 02 糸球体は, どう見ても正常な糸球体です スライド 03 尿細管上皮も, ヘモジデローシスがあるかというと, あまりはっきりしない スライド 04 PAM 染色でみますと, ライソゾームが腫大してくると嗜銀性の細顆粒が尿細管上皮に強く出てくるのですけれども, ちょっと銀の押しが弱いのではないかと思います スライド 05 糸球体には異常がないです スライド 06 鉄染色をすると, これは主に近位尿細管ですが,Feの鉄イオンが陽性に出てまいります スライド 07 一部は, 近位尿細管の管腔内に脱落した細胞が鉄顆粒陽性に見られます スライド 08 HEで見ますと, もしこれがヘモジデリンだとすると黄褐色調の顆粒が見えるはずですけれども, 本症例ではほとんど見えないです スライド 09 糸球体は45 個 虚脱糸球体が4% ありますけれども, ほぼ正常です 糸球体の腫大もありません スライド 0 間質ですけれども, 尿細管萎縮は約 20% ですが, 同域に炎症細胞浸潤はない スライド この症例は, 確かに直接ビリルビンが主体で, 溶血性の黄疸があったということで, ビリルビン円柱はあったと思います スライド 2 急性尿細管壊死はほとんどないです ただ, 先ほど示しましたように, 近位尿細管の中に脱落細胞があるので, 背景として急性尿細管壊死があったと思いますが, 形態的に見るacute tubular necrosis は, ごく軽度だと思います スライド 3 この症例ではビリルビン円柱とTamm- Horsfall 蛋白の鬱滞が遠位尿細管管腔を中心に見られると思います スライド 4 血管系は特に異常ありません スライド 5 免疫グロブリンは全部陰性で, 補体 C3 も陰性だろうと思います スライド 6 糸球体の電顕ですけれども,dense deposit はなく,collapseを起こしている糸球体ですので, 糸球体の毛細血管係蹄がwrinkling を起こして 22

13 第 63 回神奈川腎炎研究会 おりますが, これは異常な変化とは言えません スライド 7 内皮が破裂していますけれども, 新鮮な組織が食塩を浸したガーゼに触れるとこういうふうに内皮が破裂してきます スライド 8 この内皮あるいは上皮の膨張は恐らくartifact だと思います スライド 9 artifactを異常所見として捉えるとまずいですので, やはり固定前の処理をちゃんとしてほしいと思います スライド 20 dense deposit はありません スライド 2 尿細管ですけれども, 巨大ミトコンドリアなのか, ペリオキシソームの腫大なのかということが問題です 例えば,light chainが尿細管に沈着してくるlight chain tubulopathyにおいても, ライソゾームに蓄積する場合と, 巨大ミトコンドリアへの転化と, どうも両方あるみたいです ミトコンドリアは本来はエネルギーの産生場所で,cristaeを認めるのですけれども, この症例の異常所見にミトコンドリアの関与も否定できないと思います スライド 22 cristaeは, あまりきちんと見えない 山口先生の意見をお聞きしたいです このmatrixの density からいうと, ミトコンドリアのdensity と同じです ということは, やっぱりこの変化はミトコンドリアに生じた変化ではないかと思います スライド 23 それがヘムの取り込みとどう関係があるのかが, よく分かりません ここら辺の考察は, 論文にされるときに, お願いしたいと思います スライド 24 ヘムの鉄がこのライソゾームに捉えられて, 鉄顆粒として見えるところがライソゾームにあることも所見です こういうところが, 鉄染色 で染まってきたのだろうと思います スライド 25 近位尿細管から溶血した直接ビリルビンが再吸収されて, ヘムとglobulin に分かれた結果のライソゾームにとり込まれた変化だと思います スライド 26 この所見と, 巨大ミトコンドリアとどう関係があるのか そこら辺が, 私もちょっと勉強不足でわかりません ミトコンドリアの関与が何らかの形であると思います スライド 27 鉄顆粒のヘモジデリンが, ライソゾーム内であることは, 間違いないと思います スライド 28 これはミトコンドリアだろうと思います スライド 29 ここに cristae があって スライド 30 これもミトコンドリアと思います スライド 3 免疫染色で軽度にIgA が染まっていましたが, 電顕的にそれを裏付ける所見がないので, IgA 腎症は否定的と思います 一方, 急性尿細管障害がヘモジデリン沈着によって起こった症例だと思います スライド 32 原発性マクログロブリン血症が背景としてあるのですけれども, 骨髄の変化が, ちょっと僕には納得できません しかし寒冷凝集反応を誘発した症例があるのだなと初めて経験しました スライド 33 発作性夜間血色素尿症, あるいは異形輸血で急性腎不全が起こる病態があります これらの症例ではスライドのように,HEで茶色っぽく見えます そこを染めますと鉄が陽性です かなりcoarse な顆粒ですね こういうものがヘモジデリン顆粒としてHEでも分かるのが普通なのですけれども, この症例はHEでほとんど茶 23

14 腎炎症例研究 32 巻 206 年 色っぽい変化がなかった 鉄染色で染めてみますと, ごろごろした粗な顆粒ではなくて, 細かい顆粒が尿細管上皮の中に見られるということで, 発作性夜間血色素尿症と, 今回のものは, 沈着の様子が違うのではないかと思います 以上です 座長城先生, ありがとうございます 続きまして, 山口先生, よろしくお願いします 山口本当にきれいな例で, 私も初めてこういう症例に出合いました スライド 02 確かにぱっと見には,HEでも見ても近位尿細管に大した変化はないのです 赤血球円柱, あと, これがビリルビン円柱と思います 近位尿細管上皮は, 大きな差はないのですよね スライド 03 Massonで見て, 一部脱落した上皮が見られて, 上皮の扁平化がありますので,ATN を示唆する所見です 糸球体は虚脱しているぐらいで, 大きな所見はありません peritubular capillary に何となく細胞がいるのですが, それが何なのかは分かりません あとは, 赤血球円柱ぐらいです スライド 04 PAS で見ても糸球体はきれいですし, 遠位系はヘモジデリンと分かる上皮の脱落と, 上皮内への沈着が一部にはある これは, ビリルビンの円柱なのか, 色が普通の色と違うので, その可能性もあると思います スライド 05 regenerativeな変化はどうでしょうか brush border は意外とよく保たれている 場所によっては脱落しているところもあります スライド 06 赤血球円柱と言ったほうがいいのか, 顆粒状の円柱です 赤血球とは限らないです 顆粒状の円柱で, 上皮には変化がないです スライド 07 何かあったように思うのですが, 糸球体も虚脱して,peritubular capillaryがちょっと開いて はいる スライド 08 ライソゾームだと, 城先生のお話のように secondary lysosome なので,PAM の顆粒をとってくるのですが, ヘモジデリンなのかなと 近位尿細管です 糸球体も, 鉄染色で一部, podocyte が陽性になっているのですが,secondary lysosome だと, 少し顆粒が出てくることがあるが, はっきりしないです スライド 09 こういう円柱, 上皮内に取り込んだようなところもあります スライド 0 このへんは上皮の脱落が際立って,peritubular capillaritis 的なものもあって, 尿があまり出なかったのかもしれないですが スライド ヘモジデリン沈着の上皮, あるいは, 顆粒円柱と言ったほうが 赤血球円柱とはちょっと言えないです スライド 2 この鉄染色でびまん性にきれいに出るとは, 思いもよらなかったのです 近位系に主体で, 少し濃淡があって, 糸球体もpodocyte に付いている印象です スライド 3 髄質のところも, 近位尿細管主体にある 強い発作がmassive に起きた感じなのでしょうか スライド 4 糸球体はあまりよく出ていないです 顆粒円柱と一緒になっているところもありますから, 脱落してきたものが遠位系に少しcast としてたまってきていると思います スライド 5 少し濃淡があって, ヘモジデリンとして分かると, こういう顆粒がはっきりしてくるのです 何となくbrush border に沿ってちょっと出ている感じもあるのです brush border が強い場所があります 電顕でbrush border に直接鉄の顆粒が付いている所見がありますので, そんなと 24

15 第 63 回神奈川腎炎研究会 ころを見ていると思います 糸球体にちょっと出かかっています スライド 6 これは何か顆粒状にちょっと出ているのです スライド 7 強拡大になりbrush borderが黒く出ているのです cubilin と megalin にくっついているということなので, レセプターがbrush border にあるわけで, そこから取り込んで, こういうふうに secondary lysosome に濃縮されて大きくなっていると思います いろいろなoxidant stress が来ますので, ミトコンドリアにも影響がある これは幼弱な上皮です 核小体がはっきりしています スライド 8 これはgiant mitochondriaでいいと思います ミトコンドリアの形が不正になってしまって, spherical になったり, とんがった ですから, ミトコンドリアの異常を来している dense material なものがbrush border にくっついている これは, もしかしたら鉄がくっついていると思います スライド 9 こういうような濃縮して, 鉄の HEMが集まっている状態だろうと思います スライド 20 遠位系はあまり,second lysosome はあるのですが, はっきりした取り込みは目立たないと思います スライド 2 糸球体を見たのですが,podocyteに取り込まれているところは, 見た感じでははっきりしなかった スライド 22 ヘモジデローシスで主にproximal tubular cell で,regenerative な distal,hemosiderin cast, あるいはgramelar castが詰まっている 鉄顆粒によるびまん性の近位尿細管障害と 円柱などによる二次的な遠位系の障害と思います スライド 23 これは,hemolysis による ARF で, これはヘモジデローシスがよく分かります 鉄が近位系に出ている症例です スライド 24 電顕はこんな感じです だいぶくっついて大きく育っていますので, 大きくなると, 光顕でも分かる giant mitochondriaで,mitochondria の異常も来してくると思います スライド 25 HEM が悪いことをするということで, いろいろな障害を起こしてくるようです 以上です 座長どうもありがとうございました きれいにまとまっていますので すみません 時間が迫っていますので 第 3 演題のほうに移らせていただきます 竹村先生 どうもありがとうございました 25

16 腎炎症例研究 32 巻 206 年 寒冷凝集素症に伴う溶血発作による急性尿細管障害の一例 虎の門病院腎センター 血液内科 病理部竹村浩至先生 長谷川詠子先生 乳原善文先生 今福礼先生 川田真宏先生 葉末亮先生 長谷川純平先生 住田圭一先生 上野智敏先生 関根章成先生 稲永淳一先生 三瀬広記先生 平松里佳子先生 諏訪部達也先生 早見典子先生 星野純一先生 澤直樹先生 高市憲明先生 山本豪先生 大橋健一先生 藤井晶子先生 藤井丈士先生 東北大学大学院 医科学専攻 病理病態学講座城謙輔 第 63 回神奈川腎炎研究会 205 年 2 月 2 日 ( 土 )5:30~9:45 横浜シンポジア 城先生 _0 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 26

17 第 63 回神奈川腎炎研究会 G M A C3 Cq C3 城先生 _07 城先生 _0 城先生 _08 城先生 _ < 光顕 > 標本 5 は切片採取 糸球体全ての糸球体 (45 個 ) 全節性硬化はありません 全ての糸球体において メサンギウム細胞増多ならびに管内性細胞増多や半月体形成 分節性硬化 癒着はありません 虚脱を 2/45 個 (4%) 糸球体基底膜の肥厚はなく PAM 染色にて二重化ならびに spike bubbling も見られません 糸球体の腫大はありません (200μm) 尿細管 間質尿細管の萎縮ならびに間質の線維性 浮腫性拡大を軽度に認めますが (20%) 炎症細胞浸潤はありません (0%) 遠位尿細管にビリルビン円柱が散見されます また 近位尿細管に鉄染色 : 陽性の細顆粒が広範に見られます しかし 近位尿細管の急性尿細管壊死は軽度です 一部に Tamm-Horsfall 蛋白の鬱滞が遠位尿細管を中心に見られます 血管系小葉間動脈に高度の内膜の線維性肥厚を認め 輸入細動脈に軽度の内膜の硝子様肥厚を認めます 城先生 _09 城先生 _2 27

18 腎炎症例研究 32 巻 206 年 城先生 _3 城先生 _6 城先生 _4 城先生 _7 城先生 _5 城先生 _8 28

19 第 63 回神奈川腎炎研究会 67 歳男性 臨床診断溶血性貧血 急性腎不全 寒冷凝集素 : 陽性 低悪性度 B 細胞性リンパ腫原発性マクログロブリン血症病因分類原発性糸球体疾患病型分類ヘモジデリンの近位尿細管領域への沈着による急性尿細管障害 IF 診断軽症型 IgA 腎症合併の疑い電顕診断正常糸球体 近位尿細管ヘモジデリン沈着 皮質 : 髄質 =0:0 糸球体数 :45 個 全節性硬化 :0 個 メサンギウム細胞増殖 :0 個 管内性細胞増多 :0 個 半月体形成 :0 個 ( 細胞性半月体 :0 個 線維細胞性半月体 :0 個 線維性半月体 :0 個 ) 分節性硬化 :0 個 癒着 :0 個 虚脱 : 2 個 未熟糸球体 :0 個 城先生 _9 城先生 _22 Fig.0. ヘモグロビン円柱 (hemoglobin cast): 溶血 光顕的には ヘモグロビン円柱は鉄染色陽性で 鉄染色陽性の褐色調ヘモグロビン顆粒は尿細管上皮胞体内に広汎に認められる ( 図 0) 臨床的には 発作性夜間血色素尿症や異型輸血に伴う溶血後の急性腎不全の病態に見られる 城先生 _20 城先生 _23 < 免疫染色 > IgM C3 が優勢で IgA がメサンギウム領域に顆粒状に陽性です 軽症型 IgA 腎症の合併が疑われます Fig0. ヘモグロビン円柱 (hemoglobin cast) 鉄染色陽性 < 電顕診断 > 糸球体には dense deposit がなく 免疫染色で疑われた IgA 腎症を示唆する所見はありません 尿細管が撮影されており 近位尿細管内のライソゾームにヘモジデリンの貧食が見られます 免疫染色にて軽症型 IgA 腎症を疑いましたが 電顕にてそれを裏付ける所見はありませんでした 以上の所見から 病変の主体は近位尿細管領域の鉄染色 : 陽性の細顆粒で おそらくヘモジデリン沈着による急性尿細管障害と診断します 城先生 _2 城先生 _24 29

20 腎炎症例研究 32 巻 206 年 II-2:寒冷凝集素症に伴う溶血発作による急 性尿細管障害の1例 虎の門 腎センター 症例:67歳 男 3年前より冬外に出ると指先の痛み と尿の色が濃くなる事を自覚 皮膚黄染を主訴に来 院 T-bil 45.(D-bil 30.mg/dl), Hb 9.2 g/dl, ハフトグロ ビン感度以下 直接クームス陽性 寒冷凝集素陽性 65536倍 と溶血性貧血を認め M 蛋白陽性(IgMκ 型) Cr mg/dl, UP 3.03g/gCr, URBC -4で急 性腎障害が進行 低悪性度B細胞性リンパ腫で原発 性マクログロブリン血症と診断 臨床病理学的問題点: 1 溶血発作による近位尿細管障害で良いか? 2 寒冷凝集素症との関係は? 山口先生 _0 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 30

21 第 63 回神奈川腎炎研究会 山口先生 _07 山口先生 _0 山口先生 _08 山口先生 _ 山口先生 _09 山口先生 _2 3

22 腎炎症例研究 32 巻 206 年 IgM C3 IgA 山口先生 _3 山口先生 _6 山口先生 _4 山口先生 _7 山口先生 _5 山口先生 _8 32

23 第 63 回神奈川腎炎研究会 㻌 㻌 㻌 㻌 㻌 㻌 㻌 病㻌 理㻌 診㻌 断(63-II-2). Hemosiderosis of the proximal tubular cells, diffuse 2. Regenerative change of the distal tubular cells with granular and bile casts, mild cortex/medulla= 9/, global sclerosis/glomeruli= /47 㻌 光顕では 糸球体には虚脱傾向を認めます 㻌 尿細管系には近位尿細管上皮にベルリン青染色でびまん性に陽性を呈し 時大きな顆粒状 陽性を認めます 遠位尿細管上皮に軽度の再生性変化を認め 上皮の剥脱を稀に伴い 顆 粒或いは胆汁円柱が散在して見られます 㻌 間質には好中球などの軽度の傍尿細管毛細血管炎が散見され 一部に単核球浸潤が見ら れます 㻌 中位動脈壁では一部に軽度の線維性内膜肥厚が見られ 軽度の細動脈硝子化を認めます 㻌 蛍光抗体法では IgM(+), C3(+), IgA(±): mesangial patternです 㻌 電顕では 近位尿細管上皮にdense materialsを含む二次リソソームが散在し 刷子縁深部に もdense materialsの付着を認め 球状化や巨大のミトコンドリアを伴い 一部で上皮の部分的 な変性脱落を認めます 遠位上皮に軽度の二次リソソームが見られます 糸球体にはGBMに 内皮下浮腫が軽度見られ 内皮の腫大を軽度認めます メサンギウム域にはGBM虚脱による メサンギウム基質増加が軽度見られます 脚突起癒合が疎らに見られます 㻌 以上 上記の診断で 溶血発作で鉄顆粒沈着によるびまん性近位尿細管傷害と円柱などに よる遠位上皮障害と思われます 山口先生 _9 山口先生 _22 山口先生 _20 山口先生 _23 山口先生 _2 山口先生 _24 33

24 腎炎症例研究 32 巻 206 年 山口先生 _25 34

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m

72 20 Ope / class Alb g/ cm 47.9kg : /min 112/60m 72 20Ope 68 69 2006 4 50 20 / 52 2006 4 1 2006 4 4 24 class 699.4 5 2 5 23 6 6 15 6 19 6 16 Alb2.03+ 7.5g/ 6 21 153.5cm 47.9kg : 36.7 89/min112/60mmHg (-) (-)S1 S2 S3(-) S4(-) - - 6 15 (+) TP4.9g/dl Alb2.0g/

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