腎炎症例研究 32 巻 2016 年肉眼的血尿が出現し急速に腎障害が進行した糖尿病性腎症の一例 1 阿部哲也 1 高橋遼 1 竹内和博 1 村野順也 1 竹内康雄 1 青山東五 1 島田芳隆 1 鎌田真理子 1 内藤正吉 1 関本恵子 1 正木貴教小川みゆき 1 佐野 1 隆 2 病理コメンテータ

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きみとしのたけ
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1 腎炎症例研究 32 巻 206 年肉眼的血尿が出現し急速に腎障害が進行した糖尿病性腎症の一例阿部哲也高橋遼竹内和博村野順也竹内康雄青山東五島田芳隆鎌田真理子内藤正吉関本恵子正木貴教小川みゆき佐野隆 2 病理コメンテータ城謙輔山口 3 裕症例症例 :75 歳, 男性主訴 : 下腿浮腫, 呼吸苦現病歴 :8 年前に黄疸と灰白色便を主訴に当院消化器内科受診した下部胆管の狭窄, 膵管のび慢性狭小化を認め, 自己免疫性膵炎と診断された内視鏡的逆行性胆管ドレナージ (ERBD) のみで経過観察となったまた, 後腹膜線維症も指摘された 3 か月後, 胆管ドレナージチューブの閉塞に伴う閉塞性胆管炎, K.Oxytoca E.facium α-streptococcusによる敗血症と播種性血管内凝固症候群 (DIC) を発症したチューブ交換と抗菌薬により軽快し,CRP は陰性化した経過中に糖尿病と診断され, HbAc は 8 9% 台で経過したまた同年に冠動脈バイパス手術が施行され, 術後に心房細動を発症し, 抗凝固薬 ( ワルファリン ) も開始された年前に右足背に蜂窩織炎を発症し, 同部位からStaphylococcus species が検出された抗菌薬にて症状は軽快したが, その後もCRP 陽性が持続したこの時点では血清 Cr.2 mg/dl で, 尿蛋白, 尿潜血ともに陰性であった 9 か月前より尿潜血 (2+), 尿蛋白 (+) が出現し, 赤血球円柱も認めた時折, 肉眼的血尿を自覚することもあったまた,6 か月前より血清 Cr.74 mg/dlに上昇し, その2か月後には血清 Cr 2.9 mg/dl まで増悪したその後, 下腿浮腫と呼吸苦が出現し入院となり, 腎生検を施行した現症 : 身長 63 cm, 体重 76 kg, 体温 36.4, 血圧 30/80 mmhg, 脈拍 80 回 / 分,SpO2 97% (room air) 検査所見 : 尿蛋白 (2+), 蓄尿蛋白排泄量 5.9g/ day, 尿潜血 (3+), 変形 RBC(+), 赤血球円柱 (+) WBC /μl,hgb 4. g/dl,plt /μL,TP 6.8 g/dl,alb 3.6 g/dl, AST 25 U/L,ALT 7 U/L,LDH 29 U/L, ALP 364 U/L,γ - GTP 90 U/L,Cr 3.0 mg/dl, HbAc 7.%,CRP 0.4 mg/dl,na 34 meq/l, K 5.8 meq/l,cl 02 meq/l, 補正 Ca 9.2 mg/ dl,igg 479 mg/dl,igg4 79 mg/dl,igm 44 mg/dl,iga 204 mg/dl,ige 86 mg/dl,c3 07 mg/dl( 正常 65-35), C4 30 mg/dl( 正常 3-35), CH50 5 mg/dl( 正常 28-48), 抗核抗体 40 倍, IgG クリオグロブリン陽性, 免疫複合体 3.6 μ g/ml( 正常 <3), MPO-ANCA 陰性,PR3-ANCA 陰性, 抗 GBM 抗体陰性,HBc 抗体 ( +) 腹部超音波検査では腎サイズは正常, 水腎症は認めず Ga シンチでは腎臓を含め有意な集積所見を認めなかった腎生検所見 : 光顕上, 糸球体は一部全節性硬化に陥っていた軽度のメサンギウム細胞の増殖と基質の増加を背景に巣状分節性に管内増殖性病変を認め, 個の糸球体には細胞性に管外 ( 北里大学医学部腎臓内科 (2 東北大学大学院医学系研究科 (3 山口病理組織研究所病理病態学講座 204 Key Word: 肉眼的血尿, 感染性腎炎, 糖尿病性腎症

2 第 64 回神奈川腎炎研究会増殖性病変を伴っていた蛍光抗体法では糸球体係蹄壁に C3 の沈着が散見された電顕では hump 様に上皮下に高電子密度沈着物を認めたまた, 多核白血球の浸潤が認められた組織診断として糖尿病性腎症に合併した巣状分節性管内増殖性糸球体腎炎と診断した本症例の腎病変の原因として感染性腎炎を考えたがその他腎炎の可能性についてご検討頂きたく症例を提示致します症例 74 歳男性主訴下腿浮腫呼吸苦現病歴 8年前に黄疸と灰白色便を自覚し閉塞性黄疸及び自己免疫性膵炎と診断された内視鏡的逆行性胆管ドレナージのみで軽快したその3ヶ月後に閉塞性胆管炎によりDICを発症するが抗菌薬によりCRPは陰性化した同時期に糖尿病と心房細動と診断されその後HbAc 8 9 台で経過した年前にStaphylococcus speciesによる右足蜂窩織炎を発症したアモキシシリンにて症状は軽快したが CRP陽性が持続したこの時点で血清 Cr.2 mg/dlで尿蛋白尿潜血ともに陰性であったその3ヶ月後より尿潜血(2 ) 尿蛋白( )が出現し赤血球円柱も認めた時折肉眼的血尿を認めることがあった半年前より血清Cr.74 mg/dl その2か月後には血清 Cr2.9 mg/dlに上昇したその後下腿浮腫と呼吸苦が出現し Cr3.0 mg/dlとさらに増悪を認め入院した図既往歴 66歳-虚血性心疾患冠動脈バイパス術術後 73歳-出血性多発胃潰瘍 73歳-蜂窩織炎家族歴特記事項なし生活歴喫煙 20本(20歳 68歳) 飲酒機会飲酒アレルギー歴特記事項なし図2 現症身長 6cm 体重 75kg 体温 36.4 血圧 30/80 mmhg 脈拍 80回/min 不整 SｐO2 98 (room air) 意識清明眼瞼結膜貧血(-) 眼球結膜黄染(-) 眼瞼浮腫(-) 甲状腺腫大(-) 頚部リンパ節腫脹(-) 口腔正常心音雑音(-) 呼吸音清腹部平坦軟圧痛(-) 発赤(-) 肝脾腎触知せず下腿浮腫( ) 皮膚所見紫斑( ) 図3 205

腎炎症例研究 32 巻 206 年腎生検時検査所見① 動脈血ガス(room air) ph 7.424 PaCO2 35.8 Torr PaO2 77.7 Torr HCO3 22.9 mmol/l BE -.0 mmol/l 血算 WBC 5700 /μl RBC 4.48 06 /μl Hb 4. g/dl Ht 4.8 Plt 4.3 04 /μl 凝固系 PT-INR 3.

3 腎炎症例研究 32 巻 206 年腎生検時検査所見① 動脈血ガス(room air) ph PaCO Torr PaO Torr HCO mmol/l BE -.0 mmol/l 血算 WBC 5700 /μl RBC /μl Hb 4. g/dl Ht 4.8 Plt /μl 凝固系 PT-INR 3.58 APTT 47.8 sec Fib 505 尿一般比重.00 PH 7.0 蛋白 (2+) 定量 5.9g/day 潜血 (3+) 糖 (-) 尿沈渣赤血球 >00/HPF 白血球 0-9/HPF 円柱硝子円柱上皮円柱赤血球円柱変形赤血球 (+) 尿生化学 NAG 35.3 U/L 腎生検時検査所見④ 感染症内分泌 TPLA (-) TSH 3.82 μiu/ml RPR (-) F-T3.8 pg/ml 抗HBs抗原 (-) F-T4.25 ng/ml 抗HBｓ抗体 (-) 抗HBc抗体 (+) 抗HBe抗原 (-) 抗HBe抗体 (+) HBV-DNA 2.Logコピー/mL 抗HCV抗体 (-) HCV-RNA (-) 図4 図7 画像所見① 腎生検時検査所見② 胸部レントゲン生化学 T.P Alb T-bil AST ALT ALP γ-gtp LDH CK UN Cr UA Na K Cl 補正Ca P Glu HbAc g/dl g/dl IU/L IU/L IU/L IU/L IU/L 心電図 IU/L meq/l meq/l meq/l 図5 図8 画像所見② 腎生検時検査所見③ 免疫 CRP 0.4 IgG 497 IgG4 79 IgA 203 IgM 39 IgE 86 C3 07 C4 30 CH50 5 抗核抗体 40 抗DNA抗体 <2.0 免疫複合体 3.6 mg/ml mg/ml U/mL 倍 IU/mL μg/ml 腹部エコー MPO-ANCA <.0 U/mL PR3-ANCA <.0 U/mL 抗GBM抗体 <2.0 IU/mL 抗CL β2gpⅠ抗体<.2 U/mL 抗CL-IgG 抗体 <8U/mL ﾙｰﾌﾟｽｱﾝﾁｺｱｸﾞﾗﾝﾄ.04 クリオｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ定性弱陽性クリオｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ同定 IgG 血清免疫電気泳動 BJP陰性尿免疫電気泳動 M蛋白陰性左腎右腎 cm cm 図6 図9 206

4 第 64 回神奈川腎炎研究会画像所見 3 ガリウムシンチグラフィー腎生検 3 管外増殖性変化管内増殖性変化両側腎臓含め異常集積は認めない PAS 染色 ( 200) PAS 染色 ( 400) 図 0 図 3 腎生検腎生検 4 HE 染色 ( 200) 図 PAM 染色 ( 200) PAM 染色 ( 400) 図 4 好中球腎生検 2 腎生検 5 HE 染色 ( 400) HE 染色 ( 400) Masson 染色 ( 200) Masson 染色 ( 400) 図 2 図 5 207

5 腎炎症例研究 32 巻 206 年腎生検⑥ 腎生検⑨ Bowman腔 3000 IgA IgG 好中球 IgM λ κ 図 6 図 9 腎生検⑦ 診断 PAS染色にてメサンギウム増殖基底膜の肥厚と基質の増加がみられ糖尿病性変化を認めた電顕にて上皮下沈着物を認めた C4 C3 糖尿病性腎症に合併した巣状分節性管内増殖性糸球体腎炎 C１q Fib 図 7 図 20 腎生検⑧ GBM Bowman腔 GBM Bowman腔上皮下沈着物図 8 図 2 208

6 第 64 回神奈川腎炎研究会討腎生検における感染性腎炎診断基準論少なくとも以下の3つを満たしたときに診断する阿部糸球体腎炎発症時もしくはそれ以前の感染の既往があるしますよろしくお願いいたします肉眼的 2 低補体血症があるお願いします北里大学病院阿部と申血尿が出現し急速に腎障害が進行した糖尿病性腎症の一例について発表させていただきます 8 年前に黄疸と灰白色便を自覚し閉塞性黄 3 管内増殖性糸球体腎炎 4 免疫抗体法でC3が発光を示す 5 電子顕微鏡にて上皮化にハンプが認められる Kidney International (203)83, ) 疸および自己免疫性膵炎と診断されました内視鏡的逆行性胆管ドレナージのみで軽快しましたその 3 カ月後に閉塞性胆管炎により DIC 図 22 を発症しましたが抗菌薬により CRP は陰性化しました同時期に糖尿病と心房細動を診断されその後 HbAc は 8 9 台で経過しま感染性腎炎の臨床的特徴患者数 (人) 平均年齢歳糖尿病ドイツ不明フランス ( ) ８イタリア ( ) １０タイ ( ) アメリカ ( ) 57 台湾 ( ) 国観察期間感染部位した年前に staphylococcus species による右足感染細菌転帰歯 23 皮膚 3 Streptococcus(40) Staphyrococcus(3) 寛解 64 保存期腎不全 28 ESRD(4),死亡 4 の蜂窩織炎を発症しましたアモキシシリンに上気道 28 皮膚 25 肺 6 歯 3 心内膜 3 Staphyrococcus(7) Gram-negative(4) Streptococcus(4) 寛解 28 保存期腎不全 54 ESRD(8) 死亡上気道 44 肺 6 尿路 2 Streptococcus(47) Gram-negative(22) Staphyrococcus(2) 寛解 43 保存期腎不全 47 ESRD(0) 死亡 0 て症状は軽快しましたが CRP 陽性が持続し不明不明 Streptococcus(22) Non-Streptococcus(78) 寛解 7 保存期腎不全 6 ESRD(3) 死亡不明上気道 32 肺 6 心内膜 2 皮膚尿路 4 Streptococcus(33) Staphyrococcus(4) 寛解 44 保存期腎不全 3 ESRD(25) 死亡 20 6 不明皮膚 20 心内膜 20 肺 5 骨関節 5 尿路 5 Staphyrococcus(60) Streptococcus(5) 寛解 30 保存期腎不全 30 ESRD(20) 死亡 20 アメリカ皮膚 28 肺 6 尿路 3 上気道 0 心内膜 6 Staphyrococcus(46) Streptococcus(6) 寛解 22 保存期腎不全 44 ESRD(33) 死亡 23 中国上気道 67 皮膚 20 Streptococcus(67) Non Streptococcus(33) 寛解 86 保存期腎不全 8 ESRD(4) 死亡 0 図 23 ましたこの時点で血清クレアチニンは.2mg/dl で尿蛋白尿潜血ともに陰性でしたその 3 カ月後より尿潜血 2 + 尿蛋白 + が出現し赤血球円柱も認めました時折肉眼的血尿を認めることもありました半年前より血清クレアチニンが.74mg/dl その 2 カ月後には 2.9mg/dl その後下腿浮腫と呼吸苦が出現しクレアチニンも 3.0mg/ dl とさらに増悪を認め入院となりました既往歴家族歴生活歴アレルギー歴は示すとおりです本例の診断について本症例の診断について感染性腎炎を考えたがその他の腎炎の可能性についてご検討頂きたく症例を提示致します入院時現症です身長は 6cm 体重 75kg バイタルは体温 36.4 血圧 30/80 脈拍 80 回の不整サチュレーションは 98 とルームで保たれておりました下腿に浮腫を認め皮膚に紫斑は認めておりませんでしたこちらは腎生検時の検査所見です尿所見で 3 + 変形赤血球陽は尿蛋白が 5.9g 潜血は性赤血球円柱を認めました血液ガスでは異図 24 常所見は認めておりません採血所見に移ります血算では異常所見は認 209

7 腎炎症例研究 32 巻 206 年めず, 凝固系ではワルファリン4.5mg 内服下で, INR3.58と延長を認めておりました生化学では, ビリルビン, アルカリフォスファターゼ,γ-GTPで, 高値を認めましたまた尿素窒素 34, クレアチニン3.0と高値を認めておりますまた, カリウムが5.8 と高値を認め, HbAc は 7.% でした CRP は 0.4と軽度高値,IgG4 が79,IgEが 86と高値を認めましたまた, 免疫複合体が3.6 と高値を認めておりますその他,ANCA, 補体は陰性クリオグロブリンは定性で弱陽性同定で IgG を認めております感染症はHBc 抗体,HBe 抗体が陽性でしたが,DNA は 2. 未満でした甲状腺機能に異常はありませんでした続いて画像所見です胸部レントゲンでは, CTR は 50%, 両肺野ともに異常陰影は認めておりません心電図はheart rate60 台のafリズムでした腹部エコーです両腎ともに腎サイズは正常水腎症は認めず, 左の腎嚢胞を認めました免疫複合体陽性, 蜂窩織炎などの感染症の既往があること CRPも完全に陰性化しないことから, 感染性腎炎の可能性も疑い, ガリウムシンチグラフィを施行しましたが, 腎臓を含め全身に有意な集積所見は認めませんでした急速に進行する腎機能障害の鑑別目的に腎生検を施行しておりますこちらが腎生検の所見です光学顕微鏡の所見は,HE 染色 200 倍の所見です糸球体は20 個含まれており,5 6 個の糸球体が全節性硬化に陥っておりましたこちらは HE の 400 倍の所見です軽度のme- sangium 細胞の増殖と基質の増加を背景に巣状分節性に管内増殖性病変を認め, 個の糸球体には細胞性に管外増殖性病変を伴っておりました PAS 染色です mesangiumの増殖, 基底膜の肥厚と基質の増加, 糖尿病性の変化を認めておりますまた, 管内増殖性変化を認め, 一部管外増殖性変化も認めております PAM 染色では, 基底膜の二重化,spike や点刻像は認めませんでした Masson 染色では, 線維の増生造成は認めましたが,IgG4 関連腎炎に特徴的な所見は認めませんでした免疫染色の所見です蛍光抗体法でIgA, IgG,IgM,λ,κでは発光は認められませんでした基底膜に沿って,C3 で沈着所見を認めておりますその他,C4,Cq,fibrinogen では発光は認めませんでしたこちらは電子顕微鏡の所見です上皮下に高電子密度沈着物 hump を認めております好中球浸潤に伴う糸球体基底膜の破綻を認めており, ボーマン腔に移送する像が認められました以上をまとめると,PAS 染色にてmesangium の増殖, 基底膜の肥厚, 基質の増加が認められ, 糖尿病性変化を認めましたまた, 電顕にて, 上皮下の沈着物を認めました今回, われわれは病理の結果から糖尿病性腎症に合併した巣状分節性糸球体腎炎と診断いたしました入院後経過は, 尿潜血は3(+) と持続的に陽性所見を認めておりましたまた,CRPが持続陽性であり,staphylococcus species による蜂窩織炎の既往も認めることから,day70 40 までstaphylococcus を標的として, アモキシシリン500mg/day の内服を行いましたが, 経過途中で薬剤性の肝障害を認めたため中止その経過の中で, 腹部超音波にて肝腫瘤を認めたため造影 CTを施行し, 肝細胞癌と診断し,TS も施行されております腎機能障害は増悪を続け, 血液透析導入となりました腎生検における感染性腎炎の診断基準は, Kidney international によると, 少なくとも以下の3つを満たしたときに診断するとされております今回, われわれの症例では,,3,4, 5 を満たしておりました感染性腎炎の臨床的特徴として, 各国での統 20

8 第 64 回神奈川腎炎研究会計をまとめましたバックグラウンドに糖尿病を持つ患者さまでは, 感染性腎炎発症率が高いことが分かりましたまた, 上気道や心内膜, 尿路と, 感染部位はさまざまですが, 皮膚の感染症,staphylococcus 属の感染の割合も多いことが分かりました本症例でも, 蜂窩織炎の既往があること, staphylococcus の感染があることが一致しておりました本例の診断について, 感染性腎炎の可能性を考えましたが, その他の腎炎の可能性について検討をしていただきたく, 本症例を提示いたします以上です座長どうもありがとうございましたフロアの先生から, ご質問, ご意見等はございますでしょうか城先生, お願いいたします城この方はいろいろな疾患を合併しているのですけれども, 最初の時期に自己免疫膵炎, 後腹膜線維症, 閉塞性胆管炎といったものは, 別個の疾患として合併しているのですか何かそういう疾患群を説明するような病態はあったのですか阿部これは, 消化器内科で診断がつけられていて, 過去のカルテをひもといてみたのですけれども, 当時 IgG4 などは測られていなくて, ミクリッツ病や, 硬化性の病変を来す疾患としては診断がなされていなくて, 全てが関連しているかどうかは不明です城 8 年前ですね阿部はい城糖尿病の発症はいつごろからですか阿部糖尿病の発症は 8 年前です城同じころですか阿部同じころです座長その他, ご意見ございますでしょうか補体が低下したこともありますか阿部経過中に補体は2 回測定しているのですけれども, いずれも C3,C4,C,CH50, いずれも正常値でした座長ありがとうございましたクリオグロブリンの影響も特にありませんでしたか? 阿部クリオグロブリンの影響に関してですけれども, 今回, 病理の結果からはクリオグロブリン血症だと,MPGN 様の変化を来すような病変は今回の病理所見では認めていなかったことから, 感染に引っ張られてクリオグロブリンが陽性になって, 今回の病変とは大きく関係していないと考えています座長ありがとうございましたでは, 時間がなくなってきていますので, 組織のほうに移りたいと思いますでは, 城先生からお願いいたします城スライド0 表題どおりに, 肉眼血尿が出現し, 急速に腎障害が進行した糖尿病性腎症の一例ということです腎実質が2 本採取されておりまして, この部分が皮質で, 一部髄質が付いておりますご覧のように糸球体病変, それから, この黒く見えるのが尿細管の染色性が非常に強く出ているすなわち, 何らかの尿細管障害を疑わせるような所見です糸球体の硬化像はそれほど強くありませんが,mesangium 領域に結節性のnodule が見られます年齢が75 歳ですけれども, 小葉間動脈内膜の線維性肥厚が目立ちます各施設で Masson 染色もいろいろな染まり方をしてくるのですが, 本症例では近位尿細管でのMasson 染色の染まりが強く出過ぎますこの原因が何かということです尿細管の萎縮があって, 周囲の間質のfibrosis と浮腫が見られますスライド02 これは髄質域ですけれども, やはりこれは近位尿細管のP3 portion が髄質の外帯に入ってきた場所だと思います近位尿細管の濃く染まった状態が, 髄質にも及んでおりますスライド03 強拡です糸球体では,mesan- gium matrix が拡大しておりますメサンギウム細胞増多はあまりはっきりしませんろ過面を持たない細かい小血管が, 拡大したmesangi- um 基質の中に認められますスライド04 この部分の尿細管には, 軽度の 2

9 腎炎症例研究 32 巻 206 年尿細管壊死がありますが, それほど強いacute tubular necrosis の変化はないようですスライド05 糸球体は, ご覧のようにmesan- gium 基質の拡大と, 軽度のmesangium 細胞増多がありますけれども, それに加えて, 糸球体毛細血管の中に炎症細胞浸潤が見られますスライド06 言いかえれば, 管内性細胞増多が加わった病変ですスライド07 PAS 陽性の好中球も含んでおりますスライド08 ここは, 好中球を含む管内性細胞増多が目立つsegmentですそれから, 拡大した基質の中にろ過面を持たない小血管が見られますすなわち, 糖尿病性糸球体硬化症のびまん型のごく早期の病変があるのではないかと思います電顕で最終的な診断が分かるわけですけれども, これを見てもやはり糖尿病性糸球体硬化症びまん型の早期病変があることが疑われますそれに管内性細胞増多が加わった所見だと思いますスライド09 PAM 染色で見ますと, 糖尿病にしては, 細動脈内膜の硝子様肥厚が目立ちませんスライド0 この尿細管上皮は,brush border がありますので近位尿細管ですそこにiso- metric vacuolization が強く見られますカルシニューリン阻害薬の毒性として有名ですけれども, この症例はそういう薬剤は使われていない背景で, これだけ強いisometric vacuolizationが見られますそこらへんは, 後で臨床の先生とディスカッションしてみたいと思いますスライドこれが, 弱拡から言及していました近位尿細管でのMasson 染色が強く染まった変化ですこの変化をどう捉えるかです急性尿細管壊死と見るのかどうしてMasson 染色でこれだけ強く染まってくるのかその一部が isometric vacuolizationを起こしていますけれども, 何らかのかたちで尿細管の機能障害に結び付いている形態像ではないかと思いますスライド2 Henleのloop ですけれども, Tamm-horsfall 蛋白を含み,hyaline cast がかなり顕著に見られますスライド3 まとめますと, 全節性硬化が8 分の5 個, 約 3 割の全節性硬化があります背景となる残存糸球体では,mesangium 細胞増多がわずかに見られます拡大したmesangium 基質にろ過面を持たない小血管の増生を認め, 糖尿病性糸球体硬化症, びまん型の早期病変を疑わせる変化だと思いますそれに加えて管内性細胞増多を認めますスライド4 半月体, 分節性硬化, 癒着, 虚脱はありませんつの糸球体にglomerular cystic legion がありますこれは, 尿細管の下流からの尿のこみ上げ現象があった病変かもしれません糸球体基底膜そのものには異常がなく,spike,bubbling, 二重化はありません糸球体の腫大もありません尿細管は40% の萎縮で, その分の間質の線維性拡大ならびに浮腫性拡大があって, 炎症細胞浸潤は目立ちませんリンパ球と形質細胞浸潤は0% 程度ですスライド5 近位尿細管領域のisometric vacuolization があり,Masson 染色で強く染まる急性尿細管壊死があります遠位尿細管には硝子円柱の形成があります Tamm-horsfall は, 免疫学的に染めてみないと確定できませんが,Tammhorsfall による円柱腎症が合併していると思いますスライド6 間質の炎症細胞はリンパ球, 形質細胞が主体で, 好中球浸潤はありませんでしたスライド7 血管系では, 小葉間動脈に,70 歳ですので年齢相応の内膜の線維性肥厚がありますそれから, 軽度の輸出輸入細動脈の硝子様肥厚がありますスライド8 免疫染色ではC3 が主体で,mesangial granular パターン Cq もfibrinogen も絡んでいますスライド9 内皮下に強い浮腫があります基底膜の所見からは, 糖尿病性糸球体硬化症が始まっていると思います基底膜そのものは厚 22

10 第 64 回神奈川腎炎研究会いですここはもうちょっと厚いですこれで 400nm ぐらいだと思いますが, ここになりますと 800nm 程度の肥厚があります mesangium matrix が拡大しています一部, ろ過面を持たない小血管が, 毛細血管を取り込みつつありますスライド20 この症例は, 光顕像でも示しましたように好中球,macrophagesが管腔の中に強く浸潤しておりますここは, 基底膜が破壊されて, ちょうど好中球がボウマン腔の外に出るところでありますここに基底膜があって, ここが断裂しておりまして, ここから好中球がボウマン腔に遊出するところですここに hump 様の上皮下沈着物もありますスライド2 急性活動性病変でhump を伴うこの症例ではstaphylococcus 感染から来る急性糸球体腎炎であり, 基底膜を破壊して, 好中球の遊出を誘導している像だと思いますスライド22 上皮下沈着物があります糸球体毛細血管内にはmacrophagesの浸潤がありますスライド23 こちらがボウマン腔, こちらが内皮です典型的なhump の形成があります従来, 溶連菌により急性糸球体腎炎のhump を誘導しますが, この症例ではブドウ球菌の感染から来るhumpであります溶連菌に限らず, staphylococcus でもきれいなhump を起こし得る証拠になると思いますスライド24 免疫染色では,C3 単独でmesan- gium あるいは糸球体末梢係蹄に顆粒状の陽性でしたが, 電顕的にはhump も染まっている変化だと思いますスライド25 従来の免疫 globulinは陰性でしたスライド26 Cq,fibrinogen の分節性陽性の変化は, 恐らく浸出性病変であると思いますスライド27 IgG の糸球体末梢係蹄のlinearな陽性はなく, 糖尿病性糸球体硬化症のtypicalな所見ではありませんしかし, 糖尿病性糸球体硬化症でlinear な IgG 沈着の陰性の症例はいくらもありますので,linear に染まっていないからといって, 糖尿病性腎症を否定する根拠にはなりませんスライド28 糸球体基底膜の厚さは約 600nm で肥厚しております mesangium 基質の拡大を伴っていますスライド29 糖尿病性糸球体硬化症, びまん型にcompatible だと思いますそれにhump 形成を伴う管内性変化が出ておりますので, ブドウ球菌による急性感染後腎炎の合併した症例と診断しますスライド30 これが結論です臨床診断としては, 慢性腎炎症候群, 糖尿病, クリオグロブリン血症このクリオグロブリンは,CIC( 血中に循環する免疫複合体 ) も高値で, クリオも陽性だったですけれども, 糸球体にはクリオを示すようなdense deposit はなく,C3 dominant であったので, むしろ急性感染後腎炎の変化で C3 が出ているものだと思いますクリオグロブリン血症性免疫複合体性腎炎の変化ではなかったかと思いますスライド3 肥満があり, クリオ陽性とHCV 抗体陽性がある程度関連した変化なのかもしれませんまた, 蜂窩織炎がありました sepsis になったということで, 血清中からstaphylo- coccus が培養されておりますので, やはりここを感染巣として, 糖尿病性腎症に, 急性感染後腎炎が合併した可能性があります糖尿病のため易感染性の状態であったのだと思いますここは, 山口先生にもお聞きしたいのですけれども, 本症例は相当抗生剤を投与している可能性がありますので, 量依存性の薬剤性尿細管壊死があったのではないかと思います isometric vacuolization も, 外から与えた薬剤との関連があるのではないかと思いますが, その実態がよく分かりませんので, 後で臨床の先生にもお聞きしたいと思いますスライド32 それから,IF, 電顕所見は先ほどお示ししたとおりですスライド33 糸球体に関しては, 電顕診断を 23

11 腎炎症例研究 32 巻 206 年重視して, 糖尿病性糸球体硬化症, びまん型に humpを伴う急性感染後腎炎の合併と診断しました近年の腎機能の悪化は, これだけでは説明がつかないと思いますので, 尿細管上皮に量依存性の急性毒性の病態それから,isometric vacuolizationを背景に腎機能が悪化した可能性があると思います抗生剤, あるいは抗菌薬の投与だと思いますが, ここらへんはもう少し臨床の先生の情報を得たいと思っております以上です座長ありがとうございました山口先生, お願いいたします山口スライド0 この症例は, 不思議な humpで, そのhump のあるところに好中球, macrophages が浸潤してきている human Pathologyを見ていたら,hump は, いつもだとただあるだけなのですが, 先ほど城先生がお見せしたような好中球がダイレクトに来て, GBM にギャップを起こしているなかなか電顕で見ないですスライド02 普通見る上皮の扁平化と内腔の拡張はあるのです vacuolizationは,cni の特許ではなくて, いろいろな病態で随伴していきます糸球体は, 巣状分節様病変が限局した,segmentalに endocapillaryな, その場所にhump があるその点が面白いように思います間質は線維化して,TBMもやや厚い印象ですスライド 03 nephronの萎縮もある糖尿病で癒着を起こしますと, そこから尿細管極に染み込み病変ができてくるここに既存の基底膜があって, そうすると, この間にこんなスペースがどんどんでき, これが染み込み病変で, 今は一応,paratubular basement membrane insudation という名前を付けていますこれが近位尿細管の straight portion まで進展していく最終的には尿細管が萎縮して, 糸球体がatubularになってしまうスライド04 mesangial matrix が拡大して, 糸球体は大きいです尿細管の萎縮を見ているのですが, どうも糖尿病だけの専売特許ではなくて, いろいろな病態に随伴して出てきてしまいますが, 広範囲な変化は糖尿病の病変に由来するのかなと, 今は考えておりますスライド05 mesangial matrix は, いずれも増えて, 細動脈の硝子化が目立たないです一部の糸球体にhump みたいな瘤状のものが見えていたのですスライド06 tubular injury はあるので, これは虚血, 全身性の循環障害でもいいように思いますスライド07 この糸球体は, この拡大だと hump が見えなくて申し訳ないです capillaritis,tubulitis も場所によってはありますスライド08 一部にこういうvacuolization brush border が残っているのです基底膜側に foamy な変化は, ネフローゼのときに, 最初は遠位側にlipidもたまり, 遠位側のfoamy change で, 長期に近位側にもlipidがたまってくることがありますただ, 比較的限局して見られているので, 薬剤といったtoxic なものも関与しているのかもしれないですここにもendocap- illaryなものがsegmental に見られていますスライド09 vasa recta のところに軽い炎症が見られますスライド0 これは髄質側のstraight portion かどうかは分からないのですが, 萎縮を見ています本来の基底膜, 内側に新生 TBMがあって, その間がloose になっている変化ですスライド tubular injury ですスライド2 hump のあるところに,endocapillaryな反応が見られるスライド3 スライド2 と同様ですスライド4 Masson で少しcrescent 様の病変ができていますスライド5 crescent ができかかって,endocapillary な変化がsegmental に広がっているスライド6 ここにhump が2 つあります 24

12 第 64 回神奈川腎炎研究会 hump は取り残されて数カ月で吸収されるとはいわれていますスライド7 IgG が, 顆粒状でsegmentalに, 一部陽性と取ってもいいのかなと思っていますスライド8 C3は peripheral 一部 mesangial が出ているように思いますスライド9 κ,λも, ちょこっとあるのかなという印象ですスライド20 典型的な糖尿病のmesangial matrix,gbm の肥厚こちら側のsegmentはend- capillaryの像で,humpが多発して, 一部好中球が出て, 癒合性になっているスライド2 拡大で見ますと, 皆さんも見たことがあるのかどうか分かりませんが, この hump に膜状のものが入っているのです濃淡ぐらいはある, だけど, この膜状構造が一緒にあるhumpは記載がないですでは,DM があるからできたのかあるいは菌体成分の膜を, complex で膜を取り込んだのかこういう hump は僕も初めて出合いました膜内沈着にも同じように膜状のものが入っていますですから,circulating immune complexes であるならば, ちょっと面白い変化だろうと思いますスライド22 糖尿病性糸球体硬化症がありますスライド23 focal segmentalなendocapillary proliferationで, 感染関連の急性腎炎と, 糖尿病性糸球体硬化症でいいと思いますスライド24 これは追加です Hoas 先生の post-nfectious glomerulonephritisでは糖尿病に随伴してくるものが圧倒的に多いと思います以上です座長どうもありがとうございました臨床の先生から何かご質問はありますでしょうか今回はCRP が陰性化してから腎生検までのタイムラグは, 結構ありましたか阿部 CRP が回陰性化したのは, たぶん8 年前の閉塞性黄疸の治療後なので, そこから6, 7 年は普通にCRPは陰性の時期が続いていて, 蜂窩織炎後から, 回皮膚科で入院をされて軽快したのですけれども, その後, 持続的に陽性だったという経過があります座長分かりました先ほどの城先生のご質問で, 結局, 今回の腎機能障害の原因として, 尿細管のisometric vacuolization の問題があるということで, 量依存性の障害とおっしゃいましたが, 抗生剤の量はどうですか阿部抗生剤の量は, その当時入っているのを確認して, 日 500mg で, 恐らくそのときの腎機能 dose で入っていたと思うので, 適量が入っていたと思うのですけれども, 抗生剤が入っていても, 腎機能が徐々に増悪していって, その経過で肝機能障害が出てきたところもあって, 抗生剤を一時的に中止させてもらったのですその経過の中で, また肝細胞癌が出てきたこともあって, 造影剤を使用しなければいけない経過もありまして, それも若干腎臓に追い打ちをかけたような印象は少しあります座長分かりました城造影剤を使っているのですか阿部そうなのです肝細胞癌の診断のために造影剤を使わざるを得ない状況になってしまって城では,isometric vaculolization は造影剤の可能性が高いです抗生剤は多剤併用ですか? また, 何をどのぐらい使っていますか阿部アモキシシリン単剤を40 日ぐらいです城アモキシシリン単剤ですか阿部はい単剤ですそのとき, 特別何か培養が出ていたということではなく,CRPが持続陽性ということもあって, 蜂窩織炎の既往から感染後腎炎を疑って, そこを目掛けて抗生剤を投与したのですけれども, 効果が乏しくて, 肝障害が出たところで中止になりました城肝障害の黄疸はどの程度でしたか阿部黄疸は, ビリルビン自体は.2 とかなのですけれども,AST,ALT の値が上がってきた 25

13 腎炎症例研究 32 巻 206 年ところで腹部の超音波を施行したところ, 肝の S4,S8 領域に腫瘤影があるということで, その後造影 CT を撮って, 消化器内科にコンサルトのうえ, テスト施行というようなかたちになっていると思います城では, 肝障害としては大した障害ではないですか阿部そうです座長はいでは, 今回の症例は, 糖尿病に合併した感染後糸球体腎炎ということで, 腎機能障害に関しては, 直接的には病理との相関がないのかもしれないということで, よろしいでしょうか金綱先生, お願いいたします金綱 KYK の金綱です私も以前, 足の外傷に続発した管内増殖性腎炎を経験したことがございますこの人の今回のエピソードについては, 糖尿病プラス管内増殖性感染関連腎炎でよろしいかと思いますやはり, 不思議なのが, 尿細管間質の障害です拝見していますと, 割合線維化が激しい割に炎症の所見が弱いなとそれが大変印象的でありましたつは, 薬剤関連とか血流障害があると思いますけれども, この方の場合, つは糖尿病であるもうつは後腹膜線維症を指摘されておりますので, 例えば尿流出障害のようなものがあったかどうかということも確認させていただきたいと思いました阿部入院時に超音波などを取らせていただいたのですけれど, 明らかに水腎症などの所見は認めていなくて,IgG4 関連の疾患が今 active かは否定的と考えました金綱特に糖尿病による, 膀胱機能障害等もないということですか阿部ないと思います金綱はいどうもありがとうございます座長ありがとうございましたそのほか, ご意見はございませんでしょうか竹内先生, お願いいたします竹内共同演者の北里大学の竹内でございます臨床経過に少し補足でございますこの方の腎障害の経過につきまして, 抗生剤を投与したにもかかわらず, 炎症反応は結局その後一度も正常化することはなく, 低レベルではございましたけれども, ずっと異常値が続いていた感染性腎炎の経過はその後あったと一応仮定をしておりまして, 尿所見上でも, 確か血尿が最終的には消えなかったと思います糸球体病変の悪化がどうなのだろうかと, ちょっと懸念されたところもございましたので, 今回出させていただきました尿細管障害については, あまり今回の腎障害の要因としては, 実際のところ, われわれは考えていなかったというのが事実でございます座長ありがとうございます何か補足のご意見などはございますでしょうかはいでは, このへんでこの症例は終わらせていただきます司会の不手際でお時間を延長して, 申し訳ございませんでしたでは,3 演題の座長を終わらせていただきますありがとうございました 26

14 第 64 回神奈川腎炎研究会 I-3 肉眼的血尿が出現し急速に腎障害が進行した糖尿病性腎症の一例北里大学医学部腎臓内科阿部哲也先生青山東五先生関本恵子先生高橋遼先生島田芳隆先生正木貴教先生竹内和博先生鎌田真理子先生小川みゆき先生村野順也先生内藤正吉先生佐野隆先生竹内康雄先生東北大学大学院医科学専攻病理病態学講座城謙輔第 64 回神奈川腎炎研究会 205 年 9 月 7 日 ( 土 )5:30~9:45 横浜シンポジア城先生 _0 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 27

腎炎症例研究 32 巻 206 年城先生 _07 城先生 _0 城先生 _08 城先生 _ < 光顕 > 標本は 2

認め拡大したメサンギウム基質に濾過面を持たない小血管の増生を認めます管内性細胞増多を 3/3 個 (23%) 認めます

認めます糸球体基底膜の肥厚はなく PAM 染色にて二重化ならびに spike bubbling も見られません

浮腫性拡大を中等度に認め (40%) リンパ球形質細胞浸潤を 0% 認めます尿細管上皮は近位尿細管領域に

さらに遠位尿細管には硝子円柱の形成も見られます HE 染色にて Tamm-Horsfall 蛋白の鬱滞が疑われます

15 腎炎症例研究 32 巻 206 年城先生 _07 城先生 _0 城先生 _08 城先生 _ < 光顕 > 標本は 2 切片採取糸球体 5/8 個 (28%) に全節性硬化残存糸球体においてメサンギウム細胞増多を 2/3 個 (5%) 認め拡大したメサンギウム基質に濾過面を持たない小血管の増生を認めます管内性細胞増多を 3/3 個 (23%) 認めます半月体形成ならびに分節性硬化癒着虚脱はありません glomerular cystic lesion:/3 個 (8%) 認めます糸球体基底膜の肥厚はなく PAM 染色にて二重化ならびに spike bubbling も見られません糸球体の腫大はありません (200μm) 尿細管間質尿細管の萎縮はびまん性に萎縮し同域間質の線維性浮腫性拡大を中等度に認め (40%) リンパ球形質細胞浸潤を 0% 認めます尿細管上皮は近位尿細管領域に isometric vacuolization を認め領域的には急性尿細管壊死も見られますさらに遠位尿細管には硝子円柱の形成も見られます HE 染色にて Tamm-Horsfall 蛋白の鬱滞が疑われます間質には軽度のリンパ球形質細胞浸潤のみで好中球浸潤はありません血管系小葉間動脈に中等度の内膜の線維性肥厚を認め輸入輸出細動脈に軽度の内膜の硝子様肥厚を認めます城先生 _09 城先生 _2 28

16 第 64 回神奈川腎炎研究会 IgG C3 IgM Cq IgA Fib 城先生 _3 城先生 _6 城先生 _4 城先生 _7 城先生 _5 城先生 _8 29

腎炎症例研究 32 巻 206 年免疫染色 C3単独にメサンギウム領域に顆粒状に陽性です免疫グロブリンは陰性です Cｑ Fibが分節性のおそらく浸出性病変に陽性です IgGの糸球体末梢係蹄への線状陽性はなく糖尿病性糸球体硬化症と診断出来ません電顕診断糸球体基底膜は肥厚し約600nm メサンギウム基質の拡大を伴っています濾過面を持たない小血管の増生は見られませんが

症例 75歳男 8年前自己免疫性膵炎後腹膜線維症閉塞性胆管炎で敗血症 DIC,糖尿病年前蜂窩織炎(Staphylococcus)で CRP陽性持続徐々にCｒ上昇し 2. mg/dlで尿潜血蛋白 + 臨床病理学的問題点１糖尿病性腎症に合併した感染性腎炎で良いか? ２その他の可能性は?

17 腎炎症例研究 32 巻 206 年免疫染色 C3単独にメサンギウム領域に顆粒状に陽性です免疫グロブリンは陰性です Cｑ Fibが分節性のおそらく浸出性病変に陽性です IgGの糸球体末梢係蹄への線状陽性はなく糖尿病性糸球体硬化症と診断出来ません電顕診断糸球体基底膜は肥厚し約600nm メサンギウム基質の拡大を伴っています濾過面を持たない小血管の増生は見られませんが糖尿病性糸球体硬化症びまん型にcompatible ですさらに上皮下にhumpを形成し毛細血管腔には好中球マクロファージ浸潤を認めます領域的に内皮下の浮腫を伴っています以上の所見から糖尿病性糸球体硬化症びまん型にhumpを伴う急性感染後腎炎の合併した症例と診断します I 3:肉眼的血尿が出現し急速に腎障害が進行した糖尿病性腎症の例北里大腎内城先生 _9 山口先生 _0 症例 75歳男 8年前自己免疫性膵炎後腹膜線維症閉塞性胆管炎で敗血症 DIC,糖尿病年前蜂窩織炎(Staphylococcus)で CRP陽性持続徐々にCｒ上昇し 2. mg/dlで尿潜血蛋白 + 臨床病理学的問題点１糖尿病性腎症に合併した感染性腎炎で良いか? ２その他の可能性は? P 歳男性臨床診断慢性腎炎症候群糖尿病クリオグロブリン陽性肥満 HBc抗体陽性腎機能低下閉塞性胆管炎蜂窩織炎の既往病因分類糖尿病性腎症病型分類糖尿病性糸球体硬化症びまん型急性感染後腎炎の合併量依存性薬剤性急性尿細管壊死の合併 isometric vacuolizationの原因不明ＩＦ診断免疫複合体性腎炎否定 C3のみメサンギウム領域に顆粒状陽性電顕診断糖尿病性糸球体硬化症びまん型 humpを伴う急性感染後腎炎合併の疑い皮質髄質 5 5 糸球体数 8個全節性硬化 5個メサンギウム細胞増殖 2個管内性細胞増多 3個半月体形成 0個細胞性半月体 0個線維細胞性半月体 0個線維性半月体 0個分節性硬化 0個癒着 0個虚脱 0個未熟糸球体 0個 glomerular cystic lesion 個尿細管の線維化(IFTA) 40% 間質の炎症細胞浸潤 0% 小葉間動脈内膜の線維性肥厚中等度輸入輸出細動脈内膜の硝子様肥厚軽度城先生 _20 山口先生 _02 考察糸球体に関しては電顕診断を重要視して糖尿病性糸球体硬化症びまん型に humpを伴う急性感染後腎炎の合併と診断しましたしかし近年の腎機能の悪化はそれだけでは説明がつきません尿細管の萎縮が目立ち(40%) 同域の間質の線維性浮腫性拡大が腎機能悪化に関連していますさらに近位尿細管のiisometric vacuolization ならびに急性尿細管壊死を伴っており腎機能悪化へ関与したと思われます以上 iisometric vacuolizationの原因はわかりません急性尿細管壊死は抗生剤ないしは抗菌薬の投与による原因と思われます城先生 _2 山口先生 _03 220

18 第 64 回神奈川腎炎研究会山口先生 _04 山口先生 _07 山口先生 _05 山口先生 _08 山口先生 _06 山口先生 _09 22

19 腎炎症例研究 32 巻 206 年山口先生 _0 山口先生 _3 山口先生 _ 山口先生 _4 山口先生 _2 山口先生 _5 222

20 第 64 回神奈川腎炎研究会 κ λ 山口先生 _6 山口先生 _9 IgG 山口先生 _7 山口先生 _20 C3 山口先生 _8 山口先生 _2 223

腎炎症例研究 32 巻 206 年山口先生 _22 64 I 3( 北里大 ). Endocapillary proliferative glomerulonephritis 2. Diabetic glomerulosclerosis, diffuse type, most likely 3.

ヶが見られその周囲に多核球浸潤を伴っています被膜直下に球状硬化が 5 ヶ見られ Polar vasculosis を軽度認めます尿細管系には近位上皮に扁平化及び拡張と泡沫変性が散在し硝子滴変性が見られ硝子或いは血球円柱を認めます更に二重化に萎縮した尿細管群を散見し一部に上皮下染み込み病変を認めます動脈系に輸入出細動脈硝子化が中等度見られ中位動脈内膜肥厚を中等度認めます

21 腎炎症例研究 32 巻 206 年山口先生 _22 64 I 3( 北里大 ). Endocapillary proliferative glomerulonephritis 2. Diabetic glomerulosclerosis, diffuse type, most likely 3. Patchy tubular injury and foamy degeneration, moderate cortex / medulla= 6/4, global sclerosis/glomeruli= 7/2 光顕では糸球体には軽度のメサンギウム域拡大を認め分節状に多核球浸潤及び内皮腫大増生が散在し大きな hump 様上皮下沈着を疎らに認めますボウマン囊の肥厚を伴う上皮増生がヶが見られその周囲に多核球浸潤を伴っています被膜直下に球状硬化が 5 ヶ見られ Polar vasculosis を軽度認めます尿細管系には近位上皮に扁平化及び拡張と泡沫変性が散在し硝子滴変性が見られ硝子或いは血球円柱を認めます更に二重化に萎縮した尿細管群を散見し一部に上皮下染み込み病変を認めます動脈系に輸入出細動脈硝子化が中等度見られ中位動脈内膜肥厚を中等度認めます蛍光抗体法では IgG(+), IgA( ), IgM( ), Cq( ), C3(+), C4( ), κ( ), λ(+): starry sky です電顕では観察糸球体には厚い GBM に膜状構造物が散在する大きな hump 様上皮下及び膜内沈着が散在し好中球などが浸潤し一部では GBM の断裂と好中球のボウマン囊腔への逸脱を認めます血管腔は狭小化し内皮下浮腫と内皮の腫大を認めメサンギウム間入が見られますメサンギウム域には癒合性のメサンギウム基質増加が見られます脚突起癒合が所々で見られます尿細管基底膜肥厚が見られます以上, 感染関連急性腎炎を合併した糖尿病性糸球体硬化症と思われます山口先生 _23 山口先生 _24 224

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit