第 9 回肝炎治療戦略会議 212.9.4 2. C 型肝炎に対するこれまでの治療法 の変遷と現状 今後の展望について 武蔵野赤十字病院消化器科泉並木
IL28B SNP の genotype の分布と頻度 rs899917 世界分布 IL28B 遺伝子のタイプ (n = 865) 効きにくい (Minor type) TG 25.3% GG 1.6% TT 73.1% Tomas D et al. Nature 29 を改変 効きやすい (Major type) 武蔵野赤十字病院の場合
ウイルス学的治療効果(%) IL28B 近傍 SNP 別 (rs899917) のウイルス学的治療効果 イルス学的治療効果(%) ウPEG-IFNα / Ribavirin 併用療法 PP 解析 1 9 8 7 ゲノタイプ 1 (n=318) 7% 無効 39% 54% 1 9 8 7 ゲノタイプ 2 (n=6) 2% 無効 8% 15% 再燃 17% 6 6 5 4 再燃 5 4 83% SVR 75% 3 2 1 28% 54% SVR 16% Major (n=239) Minor (n=79) 3 2 1 Major (n=48) Minor (n=12)
HCV 直接阻害剤の作用機序 抗ウイルス蛋白を誘導 インターフェロン ( 注射 ) 免疫を誘導 HCV 直接阻害剤 ( 新薬 飲み薬 ) プロテアーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 プロテアーゼポリメラーゼ NS5A C 型肝炎ウイルス (HCV)
ウイルス学的著効率43% インターフェロン治療成績の変遷 遺伝子型 1 型高ウイルス量 1 8 73% 6 4 (%) 2 9% 14% 18% (25/276) (15/111) (32/184) (316/736) IFN 24W IFN 48W IFN/R 24W PEG/R 48W-72W PEG/R+ テラプレビル 24W* 武蔵野赤十字病院のデータ * 臨床試験
国内 PⅢ 試験 : テラプレビル /PEG/RBV 併用療法 SVR 率 12 24 48 ( 週 ) テラプレビル T12/PR24 ペグIFN/RBV PR48 ペグ IFN/RBV 1 8 73.% 88.1% SVR 率 (%) 6 4 49.2% 34.4% 2 31/63 初回治療 92/126 96/19 初回治療再燃例 11/32 無効例 PR48 T12/PR24 Kumada H et al. J Hepatol 212, Hayashi N et al.; J Viral Hepat. 212
国内テラプレビル / ペグ IFN/ RBV 併用療法 IL28B 遺伝子多型と前治療反応性による SVR 率 全症例 27% 初回治療例 2% 5 4 3 2 1 rs899917 TT 47 3 前治療再燃 22 22 non-tt 73% 16 14 12 1 8 6 4 2 TT 前治療無効例 (HCV 非陰性化例 ) non-tt (n=5) (n=44) (n=15) (n=1) 93% 7% 15 5 5 8% 32% 68% 35 3 25 2 15 1 5 TT 31 2 1 1 non-tt 25 2 15 1 5 TT non-tt (n=33) (n=11) (n=2) (n=23) 1 1 K.Chayama et al.the Journal of Infectious Disease 211;24:84-93 7 16
臨床経過 66 歳 女性 C 型慢性肝炎 A1,F2 HCV RNA 6.5 5.7 4.5 3.3 BUN (mg/dl) 6 5 テラプレビル 15mg Peg-IFNα2b 6μg リバビリン 4mg 6 5 Cr (mg/dl) 4 3 Cr 4 3 2 1 BUN 2 1 4 月 4 日 18 日 5 月 2 日 3 日 4 日 5 日 6 日 7 日 8 日 9 日 11 日 212 年
テラプレビル単独療法による HCV-RNA 推移と NS3/4A 領域の遺伝子変異 59M, G1b, 7.log/mL, ISDR, c7/92: W/M IL28B: TG, A1F1 64M, G1b, 7.2log/mL, ISDR, c7/92: W/M IL28B: TT, A2F2 8 7 Wild T54A/R155K 8 7 Wild T54A A156S T54A 6 A156V 6 5 A156T 5 T54A A156S HCV-RNA(logIu/ml) 4 3 2 T54A A156V A156T T54S/A156S A156T R155K T54S/A156S A156T/V158I T54A/A156T A156F V36A/A156S T54S/R155K 4 3 2 V36G/A156T A156T V36G T54A 1 1-28 14 28 42 56 日数 -28 14 28 42 56 7 84 98 日数
国内 : 前治療ペグ IFN/ リバビリン無効例 (15 例 ) に対するテラプレビル / ペグ IFNα-2b/ リバビリンの詳細 IL 28B Core 7 12 24 +4 +8 +12 +24 ( 週 ) SVR 率 :26.7% テラプレビル 9 例変異株出現 PEG-IFN/RBV mutation 治療効果 1 TG W 2 TG W 3 TG W 無効例全体での変異率 :6%(9/15) 非 SVR での変異率 :82%(9/11) - - - SVR SVR SVR 4 TT W - SVR 5 GG W 耐性検出 (-) 再燃 6 TG M 耐性検出 (-) 再燃 7 TG M V36A 再燃 8 TG M 9 GG M 1 TG W 11 TG M 12 TG M 中止 T54S 再燃 A156T 再燃 ( 中止 ) A156S T54A T54S+R155K ブレークスル ブレークスル ブレークスル 13 TG M 14 TG M 15 TG (1a) Akuta N et al, J Med Virol 212; 84:197-115 A156S T54S+A156S V36M+R155K ブレークスル 無反応 無反応
NS3/4A プロテアーゼ阻害薬の耐性変異 Telaprevir MK 79 TMC 435 BI 21335 ABT 45 P.Halfon et al, J Hepatol 211 (55): 192-26
C 型肝炎に対する主たる開発中の新薬 (DAAs/HTAs) NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 Telaprevir Boceprevir Simeprevir (TMC435) BI 21335 Vaniprevir (MK-79) Narlaprevir Danoprevir Asunaprevir (BMS-6532) ABT-45 GS-9451 GS9256 MK-5172 NS5B ポリメラ ゼ阻害薬 NS5A 阻害薬 Cyclophilin A 核酸型 (NI) Mericitabine IDX 184 GS-7977 DAAs=Direct Acting antiviral Agents 非核酸型 (NNI) Filibuvir Tegobuvir (GS-919) Setrobuvir (ANA-598) ABT-72 ABT-333 BI 27127 IDX375 VX-222 Daclatasvir (BMS-7952) ABT-267 GS-5885 PPI-461 HTAs=Host Targeting Agents mir-122 SR-B1 Alisporivir Miravirsen ITX-561 Esperance A. K. Schaefer, Raymond T. Chung; GASTROENTEROLOGY 212;142:134-135 改変 Christoph Welsch et al.;gut 212;61(Suppl 1):i36-i46 改変
ゲノタイプ 1: 初回治療 DAA/ ペグ IFN/ リバビリン併用療法の SVR 率 AASLD 21-11, EASL212 研究名 : 第 3 相 ( 日本 ), PILLAR, SILEN-C1, phase 2a, ATOMIC 第 1 世代プロテアーゼ阻害薬 第 2 世代プロテアーゼ阻害薬 ポリメラ ゼ阻害薬 テラプレビル TMC435 MK-79 BI 21335 GS-7977 1 9 8 73% 81% 86% 8% 83% 9% SVR 率 (%) 7 6 5 4 3 2 1 TVR 12w PR 24w TMC12w PR 24w TMC 24w PR 24w MK 4w PR 48w 1 日 3 回 1 日 1 回 BI 24w PR 24w (MK-79:1 日 2 回 ) GS12w PR 12w
SVR 率 (%) ゲノタイプ 1: 再治療 DAA/PEG/RBV 併用療法の SVR 率 AASLD 211, EASL 211-212 研究名 :REALIZE(TVR), SILEN-C2(BI21335), ASPIRE(TMC435), P2b(MK-79) テラプレビル BI21335 TMC435 MK-79 All arm pooled N/A 前治療再燃例前治療部分反応例前治療無反応例 再燃例 : 治療中 HCVRNA 陰性化部分反応例 : 治療開始 12 週目に HCVRNA が 1 / 1 以下になるが消えない無反応例 : 治療開始 12 週目に HCV RNA が 1 / 1 以下にならない
DAAs± リバビリン : インターフェロンなし BMS-7952(Daclatasvir)/BMS-6532(Asunaprevir) NS5A 阻害薬 プロテアーゼ阻害薬 EASL212 presentations
日本の成績前期第 lla 相 NS5A 阻害薬 BMS-7952(Daclatasvir) / NS3 プロテアーゼ阻害薬 BMS-6532(Asunaprevir) 対象 : ゲノタイプ 1b, HCV RNA>5 Log IU/mL, PEG/RBV 無反応または不適 / 不耐例 無反応例 n=21 不適 / 不耐例 n=22 BMS-7952 6 mg QD+ BMS-6532 6 mg BID BMS-7952 6 mg QD+ BMS-6532 6 mg BID 経過観察 経過観察 治療週数 24 +12,24 前治療無反応例不適 / 不耐例 HCV RNA 検出せず (% 症例 ) Non-SVR 7 例 全例 :NS5A Y93 変異があった 4 例 : 投与前すでに NS5A Y93 変異 4 週目 12 週目治療終了時 12 週陰性化 24 週陰性化 F.Suzuki et al.; EASL 212 oral 14
Prevalence of hepatitis C virus variants resistant to NS3 protease inhibitors or the NS5A inhibitor (BMS-7952) in hepatitis patients with genotype 1b DAAs 製剤に治療歴のない genotype 1b 症例における NS3 プロテアーゼ領域 /NS5A 領域での耐性変異 NS5A 領域 European HCV database NS3 プロテアーゼ領域 Genbank France, Spain Germany, USA Suzuki F et al. Journal of Clinical Virology 212, in press
Asunaprevir と Dacratasvir の血中濃度とウイルス反応 8 Median 21 Asunaprevir C trough (ng/ml) 6 4 2 1 Virologic failures 1 2 4 6 8 1 Daclatasvir C trough (ng/ml) * * Median 57 SVR 再燃ブレークスル * 個々の症例の血中濃度 治癒しなかった例では 両剤の血中濃度が低かった Suzuki F, et al. EASL 212. Oral 234
インターフェロンなしだと 薬剤耐性変異が効果に影響する
SOUND-C2 研究 SVR 率インターフェロンなし BI 21335( プロテアーゼ阻害薬 )/ BI 27127( ポリメラ ゼ阻害薬 )±RBV, % 全体の SVR 率 SVR 率 39 1 日服用回数治療週数 3 回 16 3 回 28 3 回 4 2 回 28 3 回 28 RBV: 有有有有無 S.Zeuzem et al.; EASL 212 oral 11
Co-Pilot 試験 :ABT-45/r + ABT-333 + リバビリン 1 型初回と無効例 1 型初回治療 NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 非核酸型 NS5B ポリメラ ゼ阻害薬 81% 1a 型 19 例 ABT-45/r 25/1mg+ABT-333 4mg+ リバビリン Follow-up 95% SVR12 14 例 ABT-45/r 15/1mg+ABT-333 4mg+ リバビリン Follow-up 93% SVR12 1 型 無効例 無反応または部分反応 n=17 6 無反応 11 部分反応 ABT-45/r 15/1mg+ABT-333 4mg+ リバビリン 治療週数 12 Follow-up 47% SVR12 3/6 無反応 5/11 部分反応 リバビリン量 : 1/12mg F.Poordad et al.; EASL 212 oral LB-1339
PSI-7977( ポリメラ ゼ阻害薬 ) + リバビリン ± ペグ IFNα-2a 初回治療 2 型 /3 型インターフェロンなし SVR12,24 1 例 PSI-7977 4 mg とリバビリン 経過観察 1% 2 型 /3 型, 初回治療, 肝硬変なし, n=4 9 例 1 例 ペグ IFNα2a PSI-7977 4 mg とリバビリン PSI-7977 4 mg とリバビリンペグIFNα2a 経過観察 経過観察 1% 1% 11 例 PSI-7977 4 mg とリバビリン 経過観察 1% ペグ IFNα2a 4 8 12 ( 週間 ) 無作為化 (IL28B とゲノタイプで層別化 ) Gane et al, AASLD 211, oral (34)
薬物代謝 ( 相互作用 ) Daclatasvir + Asunaprevir Daclatasvir + Telaprevir Daclatasvir + TMC 435 Drug-Drud interaction が大きな問題 Cooper C. Hepatitis C treatment highlights from the 211 American association for the study of liver disease meeting. CID 212; 55:418-425.
自然経過で 5 年以内の肝発癌リスク 6 歳以上 6 歳未満 年齢 6.2% 8.6% 3.4% 15 万 /μl 未満 血小板 15 万 /μl 以上 15 万 /μl 未満 血小板 15 万 /μl 以上 13.1% 1.8% 4. g/dl 未満 アルブミン 4. g/dl 以上 3.75 g/dl 未満アルブミン 3.75 g/dl 以上 6.9%.8% 2.9% AST 6.4% 4 IU/L 以上 4 IU/L 未満 6.3% 1.5% 7.3% % Kurosaki K, Izumi N et al. J Hepatol 211
発癌と治療効果予測モデルの臨床応用 症例 : 6 歳 男性 Genotype1b HCV RNA 6.5 log cp/ml Plt 14.7 万 Alb 3.6 g/dl AST 46 IU/L GGT 34 IU/L 6% 5 年以内発癌予測モデル 6.2% 一般検査による SVR 予測モデル 47% 6 歳以上 年齢 6 歳未満 <5 yrs 5 yrs 年齢 15 万 /μl 以上 15 万 /μl 未満血小血小板 4.g/dl 未満 3.75g/dl 未満板 4.g/dl 以上 3.75g/d 以上アルブミンアルブミン 18% 15 万 /μl 未満 2.9% 4 IU 以上 AST 6.3% 4 IU 未満 1.5 % 15 万 /μl 以上 <8 ng/ml 8 ng/ml 12 <12 AFP 77% 44% 22% <4 U/l 4 U/l 男性女性男性女性 性 γgtp 血小板 性 7.3% % 6.9%.8 % 72% 72% 46% 43% 24% 25
どの薬剤で いつ治療するのかが 専門医の重要な役割となる