ADaM/TLF 経験者が SDTM を作成できるまでのサクセスストーリー 小林千鶴 1, 神谷亜香里 1, 坂本佳代子 2, 勘場大 1, 江川広明 1, 角谷伸一 1 ( 1 塩野義製薬株式会社解析センター, 2 株式会社エス シー エー ) A success story for achievement of SDTM program and specification by programming skill of ADaM/TLF Chiduru Kobayashi 1, Akari Kamitani 1, Kayoko Sakamoto 2, Masaru Kanba 1, Hiroaki Egawa 1, Shinichi Kakutani 1 1 Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD., 2 S.C.A Co., Ltd
要旨 : ADaM/TLF 経験者が SDTM のプログラムと仕様書を作成できるまでの成功例を紹介する. 多くの壁をいかに乗り越えたか,Raw データを理解して, 解析にも利用しやすい SDTM の作成方法についても紹介する. キーワード :CDISC,SDTM,ADaM,TLF,SDTM プログラム, SDTM 仕様書, コミュニケーション 2
初めての SDTM 仕様書 一人前 初めての SDTM プログラミング 3
本報告の内容 シオノギでの CDISC 対応と体制の再構築 SAS ユーザー総会 2014,2015 の報告より SDTM 初心者による SDTM の作成 はじめての SDTM プログラミング はじめての SDTM 仕様書 SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 まとめと今後の課題 4
本報告の内容 シオノギでの CDISC 対応と体制の再構築 SAS ユーザー総会 2014,2015 の報告より SDTM 初心者による SDTM の作成 はじめての SDTM プログラミング はじめての SDTM 仕様書 SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 まとめと今後の課題 5
シオノギでの解析手順の変遷 SAS ユーザー総会での報告資料 ( 神谷ら (2015)) のアップデート raw Analysis Dataset (ADaM) TLFs(CSR) 目指せ 100%!! ( すべての試験で SDTM 作成 ) 約 60% ( 標準化に注力 ) 第一次標準化対応 2013 年 9 月 PMDA_ 次世代審査 相談体制発表 大きなきっかけは PMDA 対応 第二次標準化対応 CDISC 対応 0% raw SDTM ADaM TLFs(CSR) 6
すべての試験を 第二次 CDISC 標準化対応 For All Over the World (2013 年 ~) 実施 / 実現するための体制をリモデリング 第二次標準化を行わなければならない課題および解決 2013 年 9 月 PMDA の発表 次世代審査 相談体制 SDTM を介さずに ADaM を作成する場合の問題 SDTM 作成担当者の不足 raw SDTM ADaM TLF 一昨年の SAS ユーザー総会 ( 神谷ら (2014)) より で 手順の一本化 作成の工夫 リソースの補強 7
解析センター体制と作成方法のリモデリング 一昨年の SAS ユーザー総会 ( 神谷ら (2014)) より一部変更 raw SDTM ADaM TLF DM 担当者 SDTM 仕様 プログラム担当者 ADaM/TLF 仕様 プログラム担当者 統計解析担当者 リモデリング SDTM と ADaM との連携強化により, 品質の向上を目指している SAS プログラミングでの作成により, 担当者の補強, 仕様書の充実を目指している 8
シオノギの SDTM 仕様書 (definexml.xls) (1) 各ドメイン作成のためのフロー図 何を買うか? 昨年の SAS ユーザー総会 ( 神谷ら (2015)) より ( 一部記載変更 ) (2)[Variable],[Value] に Program Note 欄を設けてマッピングの詳細 どう調理するか? コンセプト Raw データの構造,SDTM を知らないプログラマでも, SAS プログラムを作成した経験があれば SDTM を作成できる!! 9
本報告の内容 シオノギでの CDISC 対応と体制の再構築 SAS ユーザー総会 2014,2015 の報告より SDTM 初心者による SDTM の作成 はじめての SDTM プログラミング はじめての SDTM 仕様書 SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 まとめと今後の課題 10
New SAS プログラミングによる SDTM 作成開始 SDTM を SAS プログラミングで作成する体制は整った! 数名の ADaM/TLF プログラム担当者が SDTM の作成に着手 ADaM/TLF プログラム担当者は,SDTM 作成の経験はゼロ! まずは,SDTMプログラミングから経験! 更なるステップは,SDTM 仕様書作成へ!! 目標は, 一人前の SDTM 担当者 SDTMとはどんなものなのか?» IGの理解 シオノギSDTMの工夫点は??» 作成手順, 変数の作成方法, 等 Rawデータへの理解 一人前 ADaM/TLF 担当者の視点 11
はじめての SDTM プログラミング SDTM プログラム作成は難しい? 直観的に,ADaM 作成時より簡単です! SDTM は Raw データをそのまま格納する場合が多く,ADaM のようにややこしい合成 / 加工変数は無い ADaM/TLF を作成する SAS 知識を有していれば,SDTM プログラムは大丈夫そう! SDTM プログラミングに必要な SAS スキル 12
SDTM プログラム作成時の壁 (1/2) 1. ADaM プログラミング時には使用していなかったドメインの作成 見慣れたドメイン (DM,AE,LB, など ) 各変数にどのような値が格納されるか知っているため, プログラムしながらデータ格納法の確認が容易 見慣れていないドメイン (Trial Design,PC,(SV,SE) など ) まず, ドメインの全体像がイメージしづらい 仕様に沿ってプログラムを組むことはできるが, その格納方法が正しいか否かの判断がすぐにはできない 他のプロトコルの SDTM データや SDTM IG を確認することで理解が深まります! 13
SDTM プログラム作成時の壁 (2/2) 2. 簡略化した Program Note の記載への理解 definexml.xls:[value] シート (XXTESTCD) SOURCEVA RIABLE NAME Program Note (*VSTEST_2) if VITAL.VSPERF = "0" then do; VSTESTCD = text defined in "NAME" column VSORRES = VITAL.(*VSTEST-variable_2)_RAW VSSTRESC = VITAL.(*VSTEST-variable_2)_RAW VSSTRESN = VITAL.(*VSTEST-variable_2) VSTESTCD HEIGHT (*VSTEST-variable_2) = HEIGHT (*VSTEST_2) VSTESTCD WEIGHT (*VSTEST-variable_2)= WEIGHT 仕様について分からない部分はマニュアルを確認! 一度, 内容を理解できれば, 次からは問題なく作成できる!! 14
SDTM の理解を深めるためのポイント 個人での努力 SDTM IG や各種ガイダンスへの理解 困ったときは, まずこれを頼りに考えてみる 読んでみても, 意外と分からないこともある,, かもしれない. 周りからのサポート 定期的に悩みの共有 解決の場を持つ 初心者メンバーと SDTM 先輩社員とが話し合う機会 初心者が通る道は, 皆だいたい同じ» 同じドメインの同じ個所でつまづき, 色々考えている 社内で行われている SDTM 勉強会に参加 内容は,SDTM IG,Pinnacle21 の理解 15
悩みの共有が効率化につながる?! プログラムの SAS マクロ化へ SDTM データは, 様々な Raw データから作成している データセットの結合をすることが非常に多い データセットのマージのときに結合方法の指定もできたらいいな. SDTM プログラミングはデータセットの結合が非常に多いね. 一方のデータセット内の全ての変数名を一度に変更する仕組みも組み込めるかな? 初心者 / 経験者に拘らず,SDTM の作成に関わる人で情報を共有し, より効率的に SDTM プログラムを作成できる体制へと繋げている 16
本報告の内容 シオノギでの CDISC 対応と体制の再構築 SAS ユーザー総会 2014,2015 の報告より SDTM 初心者による SDTM の作成 はじめての SDTM プログラミング はじめての SDTM 仕様書 SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 まとめと今後の課題 17
はじめての SDTM 仕様書 SDTM プログラミングよりも高い壁!? SDTM プログラミングでは, 仕様書の理解を深めることに時間がかかった 一度慣れてしまえば, 次回からは問題なく進められた プログラミング自体は非常に簡単 仕様書のコンセプト + 周りからのサポートのおかげ!! SDTM を知らないプログラマでも SDTM を作成できる 教育資料, 悩みの共有 解決の場を持つ 仕様書作成への期待と本音 仕様書を作成することで,SDTMの理解を更に広げたい 本当に, 仕様書が作成できるだろうか? 参考試験の仕様書はあるものの, やっぱり難しそう... 18
SDTM 仕様書作成時の壁 (1/2) 最初のドメインから悩むことに! 1. Trial Design Domains ( 特に TA, TE, TV) の理解 meta データにて各ドメインに必要な全ての情報を作成 その meta をプログラムで加工せずに SDTM データを作成 meta 情報についてあまり考えていなくても SDTM を作成できていた TE Domain ドメインの中身を初めて確認した!! SDTM IG 3.2 からの抜粋 各変数はどのように定義したら良い? SDTM IG, ガイダンスを理解. 他試験の meta を確認, 先輩社員に相談 辛抱強く繰り返すことが理解への近道!! 19
SDTM 仕様書作成時の壁 (2/2) 2. データが無い中での仕様書作成 SDTM 仕様書作成時には,Raw データがないことも多い Raw データ仕様書を正確に理解して作成 DM 担当者との情報共有ファイルも活用 プロトコルと実際のデータの状況は異なっている場合もある ADaM 仕様書作成時では, 仕様書だけでなく, SDTM データ,Raw データを見ながら仕様を記載していた 途中データでは, 意図しないデータが入っている場合や歯抜けの状態の場合もある DM 担当者の協力なしに SDTM の作成は難しい!! 20
本報告の内容 シオノギでの CDISC 対応と体制の再構築 SAS ユーザー総会 2014,2015 の報告より SDTM 初心者による SDTM の作成 はじめての SDTM プログラミング はじめての SDTM 仕様書 SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 まとめと今後の課題 21
SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 EG ドメインと CO ドメインとの関連付けの方法 (1/6) EG domain STUDYID DOMAIN USUBJID EGSEQ EGSPID EGTESTCD EGORRES VISIT studyxxx EG ABC001 1 VISIT1_1 IDVAR/IDVARVAL HRMEAN を用いて紐付かせ 70 VISIT1 studyxxx EG ABC001 2 VISIT2_1 ることで HRMEAN Comment の変数を作成する 62 VISIT2. studyxxx EG ABC001 3 VISIT1_1 PRMEAN 167 VISIT1 studyxxx EG ABC001 4 VISIT2_1 PRMEAN 165 VISIT2 studyxxx EG ABC001 5 VISIT1_1 INTP NORMAL VISIT1 studyxxx EG ABC001 6 VISIT2_1 INTP ABNORMAL VISIT2 : : : : : : : : CO domain ADaM の ADEG 作成時には... DOMAIN RDOMAIN USUBJID COSEQ IDVAR IDVARVAL COVAL CO AE ABC001 1 AESEQ 5 感染による. CO EG ABC001 2 EGSPID VISIT2_1 QTc 延長,I 度房室ブロック CO DS ABC002 1 DSSPID 3 被験者の申し出による : : : : : : : 22
EG ドメインと CO ドメインとの関連付けの方法 (2/6) EG ドメインに格納される Raw データの姿 One record per time point per visit per subject 各テスト項目と, 複数の項目からの判定結果とその所見が横並びになるデータ CRF 複数のテスト項目 Raw.ECG 判定と所見 STUDYID SUBJECT VISIT HR PR RESULT EGCOM studyxxx ABC001 Visit1 70 167 NORMAL studyxxx ABC001 Visit2 62 165 ABNORMAL QTc 延長,I 度房室ブロック studyxxx ABC002 Visit1 64 167 NORMAL : : : : : : : 症例の各 Visit にそれぞれ所見が紐付いている 複数のテスト項目 判定 所見 23
EG ドメインと CO ドメインとの関連付けの方法 (3/6) EG ドメインの姿 One record per ECG observation per time point per visit per subject 各テスト項目と複数の項目からの判定結果が一つの変数内に縦並びのデータ 所見はCOドメインへ EG Domain STUDYID DOMAIN USUBJID VISIT EGTESTCD EGORRES studyxxx EG ABC001 Visit1 HRMEAN 70 studyxxx EG ABC001 Visit2 HRMEAN 62 studyxxx EG ABC001 Visit1 PRMEAN 167 studyxxx EG ABC001 Visit2 PRMEAN 165 studyxxx EG ABC001 Visit1 INTP NORMAL studyxxx EG ABC001 Visit2 INTP ABNORMAL テスト項目が縦持ちに格納されるため : : :, : : : その個数分同じVisitが複製される Raw データのイメージ 複数のテスト項目 判定 複数のテスト項目 判定 所見 CO Domain 24
EG ドメインと CO ドメインとの関連付けの方法 (4/6) ADEG データセットの姿 One record per subject per parameter per analysis visit 各テスト項目と複数の項目からの判定結果が 一つの変数内で縦並び, その横に所見データが並ぶデータ EG STUDYID Domain USUBJID PARAM AVISIT AVALC studyxxx ABC001 HRMEAN Visit 1 studyxxx ABC001 HRMEAN Visit 2 studyxxx ABC001 PRMEAN Visit 1 studyxxx ABC001 PRMEAN Visit 2 studyxxx ABC001 INTP Visit 1 NORMAL studyxxx ABC001 INTP Visit 2 ABNORMAL Mock-up を見てみると Mock-up CO EGCOM Domain 各テスト項目と, 判定結果とその所見を One record per subject per analysis visit で出力 =Raw と同じ! 複数のテスト項目 判定 所見 25
EG ドメインと CO ドメインとの関連付けの方法 (5/6) Mock-up から見る ADEG データセットの姿 テストコードが判定の場合 のみにCommentが紐付く案 1 ようにする? STUDYID USUBJID PARAM AVISIT AVALC EGCOM studyxxx ABC001 HRMEAN Visit 1 studyxxx ABC001 HRMEAN Visit 2 studyxxx ABC001 PRMEAN Visit 1 studyxxx ABC001 PRMEAN Visit 2 studyxxx ABC001 INTP Visit 1 NORMAL studyxxx ABC001 INTP Visit 2 ABNORMAL QTc 延長,I 度房室ブロック 案 2 STUDYID USUBJID PARAM AVISIT AVALC EGCOM studyxxx ABC001 HRMEAN Visit 1 studyxxx ABC001 HRMEAN Visit 2 QTc 延長,I 度房室ブロック studyxxx ABC001 PRMEAN Visit 1 studyxxx ABC001 PRMEAN Visit 2 QTc 延長,I 度房室ブロック studyxxx ABC001 INTP Visit 1 NORMAL 同じVisit studyxxx のすべてに ABC001 Comment INTP Visit 2 ABNORMAL QTc 延長,I 度房室ブロックが紐付くようにする? 26
EG ドメインと CO ドメインとの関連付けの方法 (6/6) 迷った時は, やはり, 各担当者と話し合い! 全てのテスト項目から正常 / 異常が判定されて所見が記載されると考えると,Comment のある Visit 全てに Comment をつけるようなデータでも良いのかも? SDTM のデータの格納法としては, どちらも正しいけれど..? SDTM 担当者 DM 担当者 Listing では,Comment は 1 つあれば十分かもしれない. 全てのテスト項目に Comment が付くように SDTM を作成しても,TLF 作成時に制御できるから問題ないよ. ADaM/TLF 担当者 SDTM 担当者 27
本報告の内容 シオノギでの CDISC 対応と体制の再構築 SAS ユーザー総会 2014,2015 の報告より SDTM 初心者による SDTM の作成 はじめての SDTM プログラミング はじめての SDTM 仕様書 SDTM 作成時に悩んだ実例と対応方法 まとめと今後の課題 28
SDTM プログラム / 仕様書作成を経験して なんとかプログラム / 仕様書を作成することができた! プログラム / 仕様書作成の過程で一番重要なこと Raw データを取りこぼしせずに,SDTM へマッピングする そのデータの格納方法は, 次の工程である ADaM だけでなく,TLF の出力も見越して考えられたら尚良し!! DM 担当者, ADaM/TLF 担当者の意見も踏まえると またまだ独り立ちできるレベルではない なんでもはじめての経験, 分からないことばかり 先輩 SDTM 担当者,DM 担当者, ADaM/TLF 担当者に教えてもらうことも多々ある 次回作成時は, 分からないことは減っている! そして, もう一段階深い分からないことが出てくる!! SDTMの知識をどんどん深めていければ DM 担当者, SDTM 担当者,ADaM/TLF 担当者が一丸となって, 申請に必要なデータを作り上げていければ良い 29
今後の課題 (1/2) SDTM 担当者として独り立ち 基本的な知識の習得 SDTM IG, 各種ガイダンスの理解 シオノギ SDTM の理解 作成手順, 変数の作成方法, Raw データへの理解 ノウハウを身に付ける 様々な試験デザインへの経験 シンプルな試験, 継続試験, クロスオーバー試験,etc ADaM/TLF での経験を SDTM に役立てる Raw SDTM ADaM TLF というデータの一気通貫を考えられるように!! 他の SDTM 担当者へも共有し, 円滑な SDTM 作成へと 30
今後の課題 (2/2) 今後の SDTM 挑戦者に向けた取り組み 定期的な打ち合わせにて, 初心者のお悩みポイントは似通っていることが判明 みんなのお悩みを集めて, 虎の巻の作成 どんなところで立ち止まったのか その解決方法» 何を見たらよい?» 誰に聞いたら解決する? SDTM 作成を効率的にする汎用プログラムの作成 SDTM 作成のためのSASコードの並びはそれほど多様でない» 一般化するのも難しくなさそう?? 31
参考資料 1. PMDA. PMDA の次世代審査 相談体制に関する説明会.; September 2013. Available from: http://www.pmda.go.jp/files/000159987.pdf 2. 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会 2015 年度 CDISC タスクフォース Annotated Protocol 検討チーム. Annotated Protocol - 治験実施計画書と SDTM の関連 -.; January 2016. Available from: http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/ annotated_protocol_01.pdf 3. 日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会 2015 年度 CDISC タスクフォース. 治験計画時に考慮する CDISC 標準 - Trial Design Model を中心に -.; September 2015. Available from: http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/symposium/pdf/20150918/ 20150918_02.pdf 4. 神谷亜香里, 平井健太, 財前政美, 惣田隆生, 坂井絵理, 小林千鶴. SDTM マッピング仕様書でつなぐ SDTM の輪. SAS ユーザー総会. 東京. 2015. 5. 神谷亜香里, 坂井絵理, 惟高裕一, 北西由武, 角谷伸一, 小坂明子. PMDA への承認申請時 CDISC 標準電子データ提出に向けた社内標準のリモデリング. SAS ユーザー総会. 東京. 2014. 32