腎炎症例研究 27 巻 2010 年 著明な IgG4 高値を伴った HCV 関連クリオブロブリン血症に伴った 膜性増産性腎炎の 1 例 角 長 河 田 岡 野 症 慎一郎 1 章 平3 知 之4 宮 徳 池 城 丸 田 瑠美子 2 由 佳4 弓 子4 須 上 河 田 村 野 昭 智 尚 子3 毅4 美5 例 症 例 73 歳 主 訴 抗核抗体陽性 女性 既往歴 慢性 C 型肝炎 輸血歴あり 20 歳時 顔面神経麻痺 71 歳 現病歴 2003 年 慢性 C 型肝炎としてフォ ロー 20 歳時外科手術で輸血 肝機能障害も 軽度で IFN などの治療は行なわれていない 2008 年 3 月 顔面神経麻痺 この際の治療は 不明 2009 年 1 月 図1 右眼瞼下垂にて耳鼻科で形成術 を局所麻酔下に行なわれた 2009 年 9 月 左顔面神経麻痺にて PSL100mg 1 週間を開始し 漸減中止 高ガンマグロブ リ ン 血 症 IgG5233 IgA57 IgM85 IgE239 も認め 骨髄検査も行なわれたが 血液疾患は なし 抗核抗体 1280 倍 Ho で当科紹介 好 酸球増加 WBC4900 Eo17% 著明な低補体 血症 C3 34 C4 3 CH50 <12.5 尿細管マーカー 高値 sil-2r 高値で IgG4 関連疾患を疑い入院 図2 1 3 北陸病院 内科 2 横浜医療センター リウマチ膠原病科 横浜南共済病院 膠原病リウマチ内科 4 同 腎臓高血圧内科 5 同 病理部 128 Key Word クリオグロブリン血症 膜性増殖性腎炎 IgG4 関連疾患 尿細管間質性腎炎
第 54 回神奈川腎炎研究会 図 3 図 4 検査所見 Urinalysis Prot (+) O.B (-) Sugar (-) 尿中 β 2 MG 1440 μg/l NAG 6.4 U/L CBC WBC 4900 /mm 3 Neu 67 % Eo 17 % Baso 0 % Lymph 13 % Mono 3 % RBC 344 10 4 /mm 3 Hb 9.3 g/dl Ht 29.6 % Plts 30.4 10 4 /mm 3 ESR 123mm /1h Coagulation APTT 34.1 sec PT 13.4 sec (69.1 %) Fbg 206 mg/dl Blood Chemistry T.P. 9.3 g/dl Alb 35.2 % α1 1.9 % α2 5.0 % β 7.7 % γ 50.2 % AST 17 IU/l ALT 7 IU/l LDH 163 IU/l ALP 141 IU/l γ-gtp 12 IU/l BUN 15.0 mg/dl Cr 0.35 mg/dl UA 7.6 mg/dl Na 138 meq/l K 3.9 meq/l Cl 107 meq/l Ca 8.0 mg/dl P 4.1 mg/dl Mg 1.6 mg/dl CRP 0.09 mg/dl Immunological test IgG 5233 mg/dl IgA 57 mg/dl IgM 85 mg/dl IgE 239 IU/ml C3 34 mg/dl C4 3 mg/dl CH50 <12.5 U/ml IgG1 3330(46.4%) mg/dl IgG2 1120(15.6%) mg/dl IgG3 455(6.4%) mg/dl IgG4 2270(31.6%) mg/dl 血清免疫電気泳動 IgG 産生に偏 り,Cryoglobulin(±) RF <10 IU/ml ANA 1280(Ho) 倍 Anti-DsDNA 148.2 IU/ml Anti-RNP 1.1 IU/ml Anti-Sm <1.0 IU/ml Anti-SS-A 1.7 IU/ml Anti-SS-B <1.0 IU/ml ACE 12.1 U/L KL-6 201 U/ml sil-2r 2680 U/ml HBsAg (-) HCV( 第 2 世代 )(+) HCV S/CO 高力価 HCVRNA( ハイレンジ法 ) >30 KIU/ml HCVRNA(real time PCR) <1.2 LogIU/ml 129
腎炎症例研究 27 巻 2010 年 図 5 図 8 図 6 図 9 図 7 図 10 130
第 54 回神奈川腎炎研究会 HCV に合併する腎炎 Type I membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)Cryoglobulinemic glomerulonephritis (type II cryoglobulinemia) MPGN without cryoglobulinemia Membranous nephropathy Focal segmental glomerulosclerosis Fibrillary glomerulonephritis Immunotactoid glomerulopathy 図 11 IgA nephropathy Histologic findings of Cryoglobulinemic glomerulonephritis Membranoproliferative GN with subendothelial deposits Widespread endocapillary proliferative or mesangiocapillary lesion with crescents in a few glomeruli and numerous subendothelial deposits Large eosinophilic intracapillary thrombi (PASpositive ) Interstitial infiltration by mononuclear cells double contour membranes Necrotizing vasculitis of the small- and medium 図 12 size arteries (30%) Immunofluorescence microscopy deposits of C3, IgM and IgG on the capillary wall and mesan- gium Electronic microscopy intraluminal and subendothelial deposits (fibrillary pattern) Kidney Int. 2009 ; 76(8): 818 824. J.Nephrol 2008; 21: 813-825 鑑別診断 低補体血症を来す疾患 Systemic lupus erythematosus 蛋白尿 リンパ球減少 抗 DsDNA 抗体陽性 図 13 抗核抗体陽性 131
腎炎症例研究 27 巻 2010 年 Streptococcal infection Parvovirus B 19 infection IgG4 が高値を示す疾患 Castlemanʼ s disease 本症例では発熱などの所見なく, リンパ節の腫脹の程度も軽い CRPが高くない Churg -Strauss Syndrome 喘息の既往なし末梢神経障害などの所見もなし 問題点本症例はHCV RNAは感度以下であるが, HCV 感染に伴うクリオグロブリン腎炎を基礎にIgG4 関連腎炎を合併したと考えるか 本疾患においてIFNの適応はあるか ステロイドの増量をした方が良いか 本症例の問題点合致する点 HCV associated GN 検査所見 : HCV 抗体陽性, 低補体血症, 末梢血 B 細胞の著増病理所見 : Type I MPGN, 蛍光で C3,C4 陽性 IgG4 related disease 検査所見 : 好酸球増加, 低補体血症, 尿細管障害マーカー陽性,sIL2R 高値, IgG4 高値 (IgG4/IgG も高い ) 病理所見 : 局所的な間質への細胞浸潤, 線維化,IgG4 陽性形質細胞浸潤, 尿細管炎なし, 唾液腺へのリンパ球浸潤ありその他 :CD8 陽性 T 細胞のTCRVb の偏り, 少量ステロイドに対する反応が良い合致しない点 HCV associated GN 検査所見 : HCV RNA(-),RF(-),Cryoglobulin (-), 血尿の程度が軽い病理所見 : 血管周囲の所見が乏しい, 間質病変を説明しにくい IgG4 related disease 検査所見 :ANA,DsDNA,PET-CTで異常所見なし病理所見 : 糸球体病変を説明しにくいその他 : ミクリッツ病や自己免疫膵炎の所見なし 132
第 54 回神奈川腎炎研究会 討論角田お願いします ちょっとタイトルはクリオブロブリン血症と書いてしまったのですけれども, 後にお話ししますけれども, クリオブロブリンは血中では同定できていないので, タイトルはあいまいかもしれません 症例は73 歳の女性です 主訴は抗核抗体陽性です 既往歴で, 慢性のC 型肝炎, 輸血歴が二十歳のときにあります 71 歳時に顔面神経麻痺があります 現病歴ですが,2003 年慢性 C 型肝炎としフォロー, 先ほど述べたように二十歳のときに外科手術で輸血をされたということです 肝機能障害も軽度で, インターフェロンなどの治療は行われておりません 2008 年の3 月に顔面神経麻痺, この際の治療はちょっと不明であります 2009 年の1 月に, 右眼瞼下垂で耳鼻科で形成術を局麻下に行われました 2009 年の 9 月に左の顔面神経麻痺が起こり, この際にステロイド100mgの点滴静注を1 週間して, 以後, 漸減中止されております 高ガンマグロブリン血症,IgG5233,IgA57, IgM85,IgE239があって, このときに血液内科に紹介され, 骨髄検査も行われていますが, 血液疾患は認められませんでした その後耳鼻科のほうで抗核抗体が1280 倍,homogeneous pattern ということで, 当科に紹介になりました 好酸球増多症があって, 著明な低補体血症, C3が 34,C4 が3,CH50が12.5 以下と, 尿細管マーカーが高値, 可溶性 IL-2レセプターも高値で,IgG4 関連疾患を疑って, 入院精査としております 検査成績です 尿検査では蛋白尿が (1 +) で, 潜血は認めませんでした 尿中のβ2MG が 1440と増加しておりました 沈渣では異常を認めておりません 血算で白血球が4900で, eosinoが 17%, 軽度の貧血と血沈の亢進を認めます 凝固系では特に異常がなく,TPが9.3, γグロブリンが50% と著明な高 γグロブリン 血症を呈しています あと, クレアチニンは0.35 と正常で, 尿酸が7.6 とやや増加, カルシウムが低下, マグネシウムがちょっと低下,CRPは陰性です 免疫学的な検査では,IgG が高値で,IgA, IgMは若干低値気味,IgE は正常値,C3 が先ほど言ったように低値,C4 も低値,CH50 も低値です IgGのサブクラスでIgG4 が2270 で, 総 IgG の31.6% でかなりの高値を呈しておりました 血清の電気泳動ではIgG4 の偏りがある, IgG の産生に偏りがあるだけで, 尿蛋白は認めませんでした リウマチ因子は10 以下で正常 抗核抗体が高値で, 抗 DNA 抗体が148.2 と高値でした あとの自己抗体は (-) で,ACE も正常です 可溶性 IL-2 レセプターが2680 でした 肝炎のマーカーですけれども,B 型肝炎は (-),HCVの第 2 世代で (+) で, ほかの測定法でも高力価 それで, 平成 16 年度のときに, HCV-RNA ハイレンジ法という測定で30 以上と著明高値です 今回, 最近 HCV-RNA はリアルタイムPCRに測定法が変わっていまして, それで測ると感度が高まるということですけれども, 現在は 1.2Log IU/ml で, これは正常になります というか検出感度以下です リンパ球のサブセットでは,CD20 が28.1% と, 著明にB 細胞の数が増えています あとは,CD3 のHLA-DRの陽性が20.9% と,T 細胞も活性されているようなところがあります 尿所見の推移です この方は, かなり昔,10 年以上前から当院に通院されて, 消化器内科で診ておられましたけれども, 初めて蛋白尿が出たのが2008 年の5 月で, そのときの尿潜血はありません 蛋白尿が一時的に (2 +) まで上昇しましたが,2010 年の1 月, 当院に入院時は蛋白が (1+) でした 2003 年以前は, 何回か検尿を採られていますけれども, 一度も尿所見の異常を認めておりません IgG4 関連疾患なのでかなり局所的な変化が 133
腎炎症例研究 27 巻 2010 年 強いので, 今回はバーチャルスライドを持ってきました PAS で, 一応標本は3 本あります 髄質部かなり痛んでいる炎症があって, 糸球体は総数 14 個です 糸球体のメーンは, やはり, mesangium 基質の増生と, 細胞の増加が中心で, ここら辺みたいに, 尿細管は一見, この辺りはきれいに見えます 糸球体病変は, どの糸球体もmesangium 基質が増加して, 細胞も増加している所見を認めます 2 本目のところの端に, かなり局所的に尿細管の間質への細胞浸潤が強くて, 一部リンパ濾胞様に見えるようなところもあります 血管周囲には特に強いというわけではないように思います あと一つPAS が PAM 染色で見ると, やはり尿細管が縞状に浮いたようなかたちになって, 一部基底膜が残存しているようなところも認められます こういうような感じで強拡大がスライドにありますので PAM 染色で, 今のところですけれども, 一部尿細管の基底膜が残存して, いわゆるbirds eye 様の所見があって, 尿細管炎の所見は伴っていないと思われます そして, 糸球体の病変ですけれども,double contourに見えるような部分もあり, 光顕の診断上では, 膜性増殖性糸球体腎炎と診断しました 蛍光所見です IgG とC3にポジで, ちょっと標本が厚いのですけれども, いわゆるfringe pattern に相当すると思われます IgM は染まっていません C3 の拡大した像です フィブリノーゲンはこんな感じです 免疫染色で, 形質細胞のマーカーのCD138 を染めました 形質細胞浸潤はかなり多くて, その中のIgG4 の陽性率がかなり高いので, これだけ見るとIgG4 関連の腎症でもいいのかなと思います 次にCD4 です リンパ濾胞の周囲のところにCD4 が認められて,CD8も同様に散在していて,B cell の浸潤もかなりあるというような 所見でした 電顕です 基底膜, ここがちょうどmesan- gium のinter position みたいに陥入している所見だと思います 膜の中にも,mesangium の基質にも高密度沈着物を認めました 拡大したところです この中, 内皮下にde- posit があって, 一部, これがvirus particle 様の物質も認めております 同様の所見で, あと, 今度は間質主体に IgG4 関連疾患の場合は, 尿細管の基底膜に高密度沈着物を認めますが, 見る限りではあまりはっきりしないような印象を受けました むしろこういう高度に線維成分を認めて, こういうところはG4 に特徴的なのかなと思いました 同様で, やはりこういう線維成分が出ている こういうところはdeposit なのかどうなのか, ちょっとはっきり自分では解釈できません 拡大すると, こういう膠原線維様の線維成分がかなり目立つような所見でした 臨床経過を示します 2009 年の10 月ぐらいに顔面神経麻痺で, 耳鼻科でこのときにステロイドを 100mg,1 週間使われて, それまでずっと血液内科フォローされていたIgG5000 ぐらいが, 一過性に2700 ぐらいまで下がっています このときは補体が測定されていないので, 補体の推移に関しては分かりません 当科に紹介されてから補体がかなり低くて, この辺で入院されたのですけれども, 入院して一応 G4 ということで, 少量のステロイドでいいのではないかということで少量のステロイドを使ったところ, 補体は迅速に速やかに正常化しています γグロブリンも,5000 ぐらいあったのが2000 前後まで下がって, 現在もそれが持続しているような状況です この方は顔面神経麻痺があったのですけれども, ステロイド投与前入院時には, やはり顔面神経麻痺があったのですけれども, ステロイド投与 3 週間後で, やや軽快しているような状況で, 顔面神経麻痺に関してもステロイド反応性がよい 134
第 54 回神奈川腎炎研究会 HCV に合併する腎炎としては,typeⅠの MPGN で, これはtype Ⅱのcryoglobulinemia が関係しているでしょうということです MPGN でもクリオがないようなMPGN を取るようなこともあると記載されていました あとは, 膜性腎症とか,FGS,fibrary glomerularnephritisや, immunotactoid geomerulopathy, IgA nephropathy などがHCV に合併する腎炎として知られています クリオの腎炎の病理学的特徴像ですが, 今言ったように内皮下にdepositを伴ったMPGN の形態をとって, あとは一部 crescentをつくるようなmesangium や,capillaryの増殖を伴って, 内皮下にdepositを伴った形態をとる 急性期などには,eosinophilic intracapillary thrombi で,PAS 陽性の血栓様の物質も認めることがある 単核球の浸潤を間質に認めることもある double contourが特徴である 一部は,3 割ぐらいの症例で, 壊死性の血管炎を小から中等度のサイズの血管周囲に血管炎を起こすという報告がありました 蛍光抗体法では,C3とIgM,IgG がcapillary- all や,mesangium に光るというところが特徴で, 電顕では, やはりさっきのようなsubendothelial depositを伴うということです 本疾患で鑑別診断をすると, 低補体を来す疾患としては, やはり代表的にはSLEを鑑別しなければいけません この方は1 日タンパク量が 0.5gをちょっと切るぐらいの値で, 厳密にいうと蛋白尿の基準を満たさないので,4 項目を満たすようなところはなくて,SLEと確定診断はできません あとは, 胸膜炎だとか, ほかのいわゆるSLEに特徴的な臨床症状があまりないので,SLE と診断は, 臨床的にはできないと思います あとは, 溶連菌感染とか, パルボに伴うような皮疹だとか, 咽頭炎とか, 咽頭の腫脹だとか, そういうことは認めていません 血清学的には, ちょっとASO に関しては調べていないですけれども, パルボは陰性でした IgG4 は, 一方高値を示す疾患として最近報告されているのは, キャッスルマン病と, シャーグストラウスに関しては,IgG4 が高値を示して, そういうものはIgG4 関連腎炎とは言わないほうがいいと最近言われていますが, 本症例ではリンパ節の腫脹もほとんどなくて,CRPが全く高値ではないので, キャッスルマンも臨床的には否定的で, シャーグストラウスも喘息の既往がないことと, 末梢神経障害などの所見もないので, これも否定的と考えております 最近われわれがよくやっているのは, 末梢血のCD8 にT cellレセプターのvβのレパトアの解析をすると,igg4 関連疾患では, このように特徴的にあるクローンがすごく増えるということを一応見ていまして, 本症例もCD8 の TCR Vβ2 というのが, こちらがコントロールですけれども, 右側のようにCD8 で60% を超えるような, かなり特徴的なクローンの増加を認めて, これからしてIgG4 関連疾患に特徴的ではないかと考えました 本症例の問題点をもうちょっとまとめてみます HCVに関連する腎症として合致する点としては,HCVが陽性であること 低補体があること 末梢血のB 細胞が著増していることが挙げられます あと, 病理学的には, タイプⅠ のMPGNで, 蛍光でC3 とIgG に陽性であるというところがマッチしています 一方 IgG4 関連疾患で合致する点としては, 末梢血の好酸球が増加して, 低補体血症を認めて, 尿細管マーカーが上がって, 可溶性 IL-2 レセプターがほどほど高値であることと, あとは IgG4 が高値で, しかもIgG に占めるパーセントも比較的高いというところが非常に合っていると思われます 病理学的所見としては, 局所的な間質性の細胞浸潤や線維化を認めたこと,IgG4 ポジティブの形質細胞の浸潤を認めたこと, 明らかな尿細管炎がないこと あと, スライドには示しませんでしたが, 唾液腺生検もしていて, 唾液腺生検でもリンパ球浸潤を認めておりました 135
腎炎症例研究 27 巻 2010 年 その他は, さっきスライドに示しましたようにCD8 も TCR の V βに偏りがあったということと, 臨床的にはステロイドに対しての反応性が非常によかったということで, それらは IgG4 関連疾患として合致する点だと思います 一方合致しない点としては,HCV に関しての腎症としては,HCV のRNA が生検した時点では,RNA が測定感度以下であったこと, リウマチ因子が陰性であったこと, 血清学的に明らかにクリオグロブリンを認めなかった 量が少ないのかもしれないですけれども, 一応定性では陰性であったこと あとは, 血尿の程度が非常に軽いことが合致しない点です 病理所見としては, 血管周囲の所見がちょっと乏しいように思われたことと, 間質の局所的な細胞浸潤はHCV 腎症だけでは, ちょっと説明できないかなと思われました 一方,IgG4 関連疾患で合致しない点としては, 抗核抗体が非常に高い PET-CTもこの人はしているんですけれども, どこにも集積像を認めていない 一般にIgG4 関連疾患の場合は, 糸球体病変というのはあまり認めないということが言われていますので, 糸球体病変をこれ一つでは説明しにくいだろうと そのほかとしては, 自己免疫性膵炎だとか, ミクリッツに特徴的な繰り返すような涙腺の腫脹がないというところがちょっと合わないかなという点でした そういうことで, 疑問点としては, 本症例では,HCV-RNA は現在感度以下であるが,HCV 感染に伴うクリオグロブリン腎炎を基礎に, IgG4 関連腎炎を合併したと考えるのか, もしくはIgG4 関連疾患として糸球体病変を合併した一例として考えるのかという疑問があり, 今回提示させていただきました 竜崎ありがとうございました 今までのところ, 臨床的に何かご質問のある方, また, 病理的なところでもいいのですけれども はい, どうぞ 守矢湘南鎌倉病院総合腎臓内科の守矢といいます 貴重な発表をどうもありがとうございました 2 点あるんですけれども,1 点は, 先生のほうでSLEはちょっと臨床的には否定的ということなのですが, 確かに蛋白尿は0.5 以下ということなんですけれども, 組織はMPGN タイプですので, それはどうかなと思う中で IF,C1 qの画像がちょっと出ていなかったような気がするのですが, その所見はどうだったかを1 点お聞きしたいのですが 角田 C1 q は, ちょっとうちの病院ではルーティンでやっていないので見ていません 守矢あともう1 点 データではSSAとSSBが negative だったと思うのですが, 今, 途中で唾液腺のbiopsy でリンパ球浸潤があるということで, シェーグレン症候群ということについての臨床的, あと画像的な診断に合致するかどうかというのを 角田唾液腺シンチは施行していますけれども, 唾液腺への集積の低下はないです 正常でした 守矢あと, シルマーテストやガムテストはなされましたか 角田シルマーも陰性だったと思います 守矢そうですか 角田はい 守矢ありがとうございます 竜崎ほかには, 何がご質問, ありますでしょうか 最後によく先生がまとめてくださったので, ここに出ているようにIgG4 だけでいいのか,HCVと関連したものなのかというところがポイントだと思います あと, もう1つSLEが, 今のご質問にあったようにベースにあるかもしれないというようなところだと思うのですが, ご質問がなければ, 病理の先生, よろしくお願いいたします 重松先生ですか じゃあ, よろしくお願いいたします 重松じゃあお願いします この症例は, かなり複雑な内容になっています 伴った, 伴った 136
第 54 回神奈川腎炎研究会 が二つ付くぐらいのややこしい病気であります スライド01 22 の糸球体があって, 大体一見して,mesangio-capillaryの増殖のある糸球体が見られるということが一つの特徴です スライド02 それから, 限局してlocalのdif- fuse mononuclear cells infiltrationがあって, 単核細胞がここにびっしりと集積している それから, こっちに来るとそれがあまり目立たないというちょっと特徴のあるような細胞浸潤像がありました スライド 03 そして, 糸球体は,HEで見ると, mesangio-capillary の増殖があるほかに, こういうきれいな,hyaline-like のdepositionが目立つ糸球体があります あるいは, こういうふうにちょっとワイヤループみたいな厚くなった糸球体係蹄があります スライド04 PAS 染色では, 弱陽性に染まる沈着物があります これはやはり何か特徴的な病変です そのほかの係蹄はdouble contourなどがあって, いわゆるMPGN 様の変化をとっております スライド05 ここでも, 癒着病変がありますけれども, 局所的にdepositive な変化がある そのほかの糸球体の係蹄ではmesangium 基質の増生, 細胞の増殖というものが目立つということであります スライド06 Masson で見ますと, この沈着物は赤いきれいな色をとって,subendothelialか, 上皮下にどうも沈着している かなり量的に多い mesangium にもある それから,endcapillary の proliferation も伴っております スライド07 そして,PAM 染色で見ると, どうもsubendothelial にこのdeposition がどうもあるようだということが分かります スライド 08 それから血管を見ていきますと, 血管の内腔にも同じようなdepositive な変化があって, 糸球体にあったと同じような沈着物が, この血管の内腔, 恐らく内皮細胞下にたまっている 一部血栓みたいになってしまっています けれど スライド09 これはPAS 染色で見ると,PAS 陽性です これはクリオグロブリン血症の病変じゃないかという伏線があるんですが スライド10 それからMasson 染色で見ても, 糸球体にあったと同じように真っ赤なdeposi- tive なlesion が, 血管系にもあるということです スライド11 これは配付されたスライドからまた複写したので, 非常に分かりづらいのですけれども, 演者がおっしゃったように,IgG と C3 が目立つ沈着をしているということは確かだと思います スライド12 それで今度は, 間質に細胞が集まっている病巣です それを見てみますと, 確かにplasmacytoid の細胞が有意に集積しているのが分かります これなどは, 典型的なゴルジ野がよだれ掛けみたいな構造を持った, いわゆる形質細胞が浸潤, 集積しているということがいえます スライド13 そして, 線維症はどうかというと, まだあまり強い線維症は起こっていないようです まだ浮腫性のところが多いということです スライド14 ここでは, 糸球体の周りに細胞浸潤が起こってきているわけですけれども, あまり強いfibrosis は起きていないと思います スライド15 これも, 複写スライドでとにかく plasmacell があって, スライド16 そして, このIgG4 陽性細胞系がきれいに染め出されているというところであります スライド17 電顕を見ますと,deposition がないところにinterposition が起こっています こういうところは,C 型肝炎というもので起こったMPGN 様の変化というふうに考えていいんじゃないかとわたしは思いました ここに, virus-like particle なんかもあります スライド18 それから,deposition があるところ, これはmesangium にあって,mesangium 細 137
腎炎症例研究 27 巻 2010 年 胞がその中に埋め込まれています スライド19 その構造を見ると,cylinder-like の構造があります 中空状のcylinderが見られるというので, これはクリオグロブリンの束を見ていると言っていいんじゃないかと 電顕的にはそういうふうに思いました スライド20 そして, 一つの特徴は, このクリオグロブリンを, ここにマクロファージがいるんですけれども, マクロファージのlysosome に近いところ, ここに今のcylinder 構造を持った, クリオグロブリンだと思われるものが貪食されているわけです Monga というItaly の病理学者が,monocyte が集積する腎炎の1,2 を言うとすれば, 一つは PSGN, もう一つはcryo だと言っているぐらいこの貪食を示すようなマクロファージが出てくるのが特徴です そして, まさにこの貪食された内に結晶様構造が見えますので, わたしは, これはcryoglobulinもあるというふうに思いました スライド21 間質は演者がお出しになりましたけれども, 後で追加して送っていただいたんです ここでは, 間質にあまりplasmacellがいませんけれども, 炎症作用がかなり出ています 間質炎は明らかです 血管炎は, ここではありません スライド22 所々で基底膜内 depositと言ってもおかしくないようなdense deposit と, それからこのcell debris みたいな細胞が崩壊してできてくるもの, あるいはwashout したようなものが混じって見えます スライド23 一部は, 基底膜のこの内側では, 上皮細胞が壊れて, ここにcell debrisの塊が集まっているのです スライド24 それがこういうふうに埋め込まれて, これは細胞成分の残骸だと思われます スライド25 そういうものがたまって基底膜に沈着している だから, まとめますと, 恐らく糸球体病変は,HCVによるMPGN 様の変化と, それから, cryoglobulin 血症が見つからなかったようですけれども, 少なくとも血管病変, 糸球体内の沈着, マクロファージの反応, 沈着物の構造から見ると,cryoglobulinemic の糸球体病変というものがあるだろう そして, 間質には, 恐らくこれなんかもIgG4 関連のimmne complex かどうか分かりませんけれども,immunoglobulin が間質にも沈着するし, そして, その原因となる IgG4 産生のplasmacell が集積していますので, IgG4 関連の間質性腎炎というふうなものが一緒に合併している そういうことで, 演者が演題でお出しになったすべてが, この腎生検の中に含まれているという印象を持ちました 以上です 竜崎ありがとうございました 山口先生, お願いいたします 山口私も, 重松先生が言われたとおりで, あまり追加することはないのですが HCVとG4 関連腎症というのがつながりがあるのかどうかです その辺は,HCV 陽性の方の頻度と, まだG4 は今あちこちで少しずつ報告になって, criteria を今決めなくてはいけないのですが, なかなかいろいろなbiopsy でも部分的にしか採られてこない場合もありますし,3 本採っても1 本しか病変がないとか, 非常にlocalize な病変なものですから, うまくbiopsy に出てこない場合があるのです その辺が今後どういうかたちでやっていくかという問題はあると思います スライド01 主に糸球体病変が強いところです 糸球体が非常に大きくなって, ちょっとそれがcrescent を思わせるような所見があって この辺にも, 確かに単核球の浸潤はそんなに目立たないのですが, あります これは, こちらの腎炎とか, 尿細管の萎縮とか, 円柱とかによる二次的な随伴性の炎症細胞浸潤だろうというふうには思います スライド02 それに対して, いわゆる尿細管の間質炎といわれる病変なのですが, やはり, 非常に浸潤細胞の密度が, 単なる尿細管に円柱, あるいは何か尿細管炎を起こすような病態がな 138
第 54 回神奈川腎炎研究会 いにもかかわらず, 非常に密集しているという印象です ですから, 随伴性の細胞浸潤とはやはりちょっと雰囲気が違う ちょっとこれは正常との境界が不明瞭で, 入り乱れていますが, 少しこの辺は尿細管径が萎縮を始めています スライド03 先に糸球体, こちらに先に行っちゃったんですが, やや核が大型で,plasma 系が比較的多い リンパ球も混ざっていますけれども,plasma 系が主体であります 尿細管炎はそんなに際立たないです 1 個か2 個ぐらいは壁内にちょっと入ってくるという感じです これはちょっと核が汚染したように見えます スライド04 もう一つの領域で, 皮髄境界に近い, あるいは静脈がこの辺には出てきている その領域にやや密集してリンパ,plasma 系が出てきているように思います ですから, 病変が非常にlocalize というか, 局在しやすい傾向があるんだろういうふうに思います スライド05 糸球体の病変は, こういうように非常に係蹄の内側に硝子様のものがたまってきて,mesangial, あるいは外来性の, これは好酸球か何か分かりませんけれども, 外来性の細胞も入り込んで来て, 少し分葉状になっていると思います スライド06 ちょっと急に急拡大になっちゃったんですけれども, 先ほど重松先生が出された場所と同じで,PAS に弱陽性の物質が, 係蹄の壁に沿って沈着が見られています スライド 07 それがMassonで, 同じ場所です 好酸性の硝子状物の沈着が見られています スライド08 PAM で見ますと, これはあまりはっきりしないです 細動脈の硝子化が先ほどと同じように出ています 二重化が部分的に見られるということだろうと思います スライド09 こういうように,subendに何か沈着様のものがあって, マクロファージか浸潤細胞があって, 二重化がだいぶ際立って, 一部は癒着病変, あるいはdoughnut region 様のものが出てきて,MPGN-like になってきています スライド10 先ほど重松先生が出されたんで すが, 細動脈に好酸性の物質の沈着があって, PAS にやや弱陽性です クリオのときに, こういう硝子様物で少し炎症反応がある クリオによる ( 00:54:02 / 一語不明,arteliolitice) を示唆する所見だろうと思います スライド11 先ほどの浸潤細胞が際立っているところのMasson で見ると, 確かに線維化が少し随伴して見られています スライド12 PAM で見ますと,G4 のときにはplasmacell を取り囲むような銀線維が発達してくるのが特徴だというふうにわれわれは考えているのです この染まりがなかなか難しいのですが, やはり部分的にそういう銀線維を採ってくるような場所がちょっとずつ出ているように思います 弱拡大で見ても, こういうようなところです これが普通の間質性腎炎との違いになると思います あまりこの症例はまだ loose というか, 線維化の程度が軽いように思います スライド 13 IgG と C3dominant で,M もちょっと混ざっているというようなことだろうと思います スライド14 G4 は, リンパ嚢胞様の構造があるので, 時々嚢胞様の構造が随伴して出てくるように思います G4 が比較的有意に陽性になっているのだろうと思います スライド15 電子顕微鏡は, 似たような変化ですが,mesangial interposition がだいぶ際立って, 基底膜の内側にちょっとワイヤループを思わせるようなsubend の沈着が際立っております マクロファージが出て, こちらが血管内腔になるわけで, あちこちにmesangial interposition があって, 基底膜下に沈着物がだいぶ際立っております いろいろな炎症細胞も, マクロファージ系を含めて,foamy になっているところもありますけれども, 出てきているというようなことです それから, 少しlucent になって, 処理されているような ですから, 繰り返し繰り返しそういったものが糸球体に沈着しては処理されているんだろうという印象です 139
腎炎症例研究 27 巻 2010 年 スライド16 先ほど重松先生が出されたところと同じで,interpositionが大体終息し始めるとだんだん内皮がこっちへ張ってきます mesangial cell が, どんどんこっちの本来のmesan- gial 側に戻ってくるわけです 内皮がどんどん内側に及んでくる ですから, これはだいぶ修復されてきている病変だろうと思います スライド17 やや網目状というか,( 00:57:07 / 一語不明 ) な構造があるように思いますので, 私は, クリオであってもおかしくない, ここにも何かざらざらした感じのものがありますけれども, これは恐らくマクロファージ系の細胞かもしれないです それがmesangium の領域に入り込んできているというように思います スライド18 間質尿細管の電顕ではあまり特徴的なところはなかったのですが,TBMに, 先ほど重松先生が言われたように, ちょっと density のあるものが,TBM 時々出てきますので,G4のときには出ることがあります クリオではどうでしょうか, ボーマン嚢, あるいは細動脈の壁なんかには出るのですが, あまりクリオでは,TBM に出るのかどうか, ちょっと記憶にありません そういうようなことで, 一つはMembranop- roliferative glomerularnephritisで, タイプⅠに近いかたちのもので, クリオであってもおかしくないだろうと それから,G4 有意に染まっているところを見ると,G4 の値も非常に高いですから,G4 関連の尿細管間質の腎症ということが言えると思います 以上です 竜崎はい, ありがとうございました 何がご質問のある先生方はいらっしゃいますか 角田先生のほうから, 何かご質問ないですか 角田 SLE, ループス腎炎との鑑別はどうなっていますか 山口ループスらしいところは, さっきのvi- rus-like の particle は重松先生が言ってらっしゃいましたよね ループスはもう組織だけでは何とも言えないです 僕が聞きたいのは,IgA と,IgM が異常に suppress された感じだったのですが,myeloma とか, 何か問題はないのですか 角田骨髄の検査では一応異常なしということでした 竜崎ワイヤループみたいに見えるというのは, あれはクリオでの沈着と考えてよろしいでしょうか 山口クリオでもよく似たように,subend の沈着がやはり際立ってきます それから,( 00:59:37 / 一語不明 ) の, ですからループスとその辺は区別がつなかい場合があると思います 竜崎安田先生, どうぞ 安田聖マリアンナ医大の安田です 治療についてなんですけれども, ステロイドを使ってから,C 型肝炎のウイルス量とかの変化はあるんでしょうか 角田それは今確認中です 安田 C 型肝炎そのものに対する治療は, 今後は 角田この方は1 回もやっていないですし, RNA が (-) なので, 基本的にはやらないことになると思います 安田糸球体病変が, これも悪くなるような 角田そこが非常に臨床的に難しくて, ただ, 少量のステロイドで蛋白尿も消失していますし, 補体も上がって, 患者さんにとってはそんなに症状がないので, 年齢から考えても今の量でいいのかなと考えています 安田ありがとうございました 竜崎よろしいでしょうか 両者がある程度かぶっているというような所見だったと思うんですね 今後, 臨床的にHCVとかがフレアーアップするとか, その辺を十分気を付けてフォローしていただきたいと思います どうもありがとうございました 角田ありがとうございました 140
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