Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis

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ゆめじいせき
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1 慈恵 ICU 勉強会 N Engl J Med 2012;367:

2 まずは簡単に復習

3 HES の特徴を決める 5 つの項目日本で使われている HES は下記のように表記される 6% HES ( 70 / 0.5 / 3 ) 濃度 (Consentration) 2 分子量 (Molecular Weight) 3 置換度 (Molar Substitution) 4 C 2 /C 6 Ratio 5 溶媒 4 は省略されることが多く 5 は通常表記されない

4 1 濃度 (Concentration) 日本で使われているのは 6 % 製剤のみ世界的には 10 % 製剤もある 6 % で投与量と同等量の循環血液量が増加する 10 % では投与量の 145 % 増加となる 10% 製剤の方が血漿増量作用が強い半面急性腎傷害などの副作用が多いと考えられている基本的には今も昔も 2 種類しかないので新しい要素ではないが十分な検討は行われていない

5 2 分子量 (Molecular Weight) 平均分子量で単位は kda 世界で使われている製剤は 70~670 kda と様々だが日本では 70 kda のみ HES は血液中のアミラーゼに分解されることで次第に分子量が小さくなり 60 kda 以下になると腎から排出される MW が大きいものほど副作用が多いことが報告されている ( 蓄積 ) 従来最も製剤の特徴を決める項目とされていたが後述する置換度と合わせた理解が必要である

6 3 置換度 (Molar Substitution) 全体の糖の中で Hydroxyethyl 化されている糖の割合使用されている製剤は 0.4~0.8 であるが新しい世代のものほど低い置換度が低いものほど分解されやすく蓄積しにくい血漿増加の持続効果への影響は少ない置換度が低いものほど安全だということがわかってきた

7 HES の進化 = 置換度 (MS) の低下 st generation ( Hexastarch ) クリアランスは第三世代の 23 分の 1 2 nd generation ( Pentastarch ) クリアランスは第三世代の 5 分の 1 3 rd generation ( Tetrastarch ) 連日使用しても蓄積しにくい! 体に蓄積しなければ害も出にくいという理論!

8 4C 2 /C 6 Ratio Hydroxyethyl 化されている糖のうち C 2 と C 6 のどちらが Hydroxyethyl 化されているかの比率 C 6 の方が分解されやすいため C 2 /C 6 Ratio が高いほど分解されにくいということになる

9 5 溶媒 (Solvent) 省略されて表記されることが多いが溶媒は生食か電解質を調整したものかの二通りに大別される前者がサリンヘス後者がへスパンダーとして日本では販売されている血液製剤との併用目的に生食溶媒のものが後から発売された ( 日本での話 ) 生食タイプの方が腎傷害を起こしやすいという意見もあるが十分なエビデンスはない基本的にはあまり区別されることなく使われている基本的には今も昔も 2 パターンしかなくあまり検討されていない領域

HES の性質を規定する 4 つの因子例 ) 6% HES70/0.5/3 という製剤 1 6% 溶液の濃度 (concentration) 2 70 分子量 (MW:molecular weight 単位は kda) 大きい程毛細血管から漏出しにくく循環血液量を長時間維持できる 3 0.

10 HES の性質を規定する 4 つの因子例 ) 6% HES70/0.5/3 という製剤 1 6% 溶液の濃度 (concentration) 2 70 分子量 (MW:molecular weight 単位は kda) 大きい程毛細血管から漏出しにくく循環血液量を長時間維持できる置換度 (MS:molar substitution) ヒドロキシエチル基に置換しているグルコピラノース環の割合高いほど分解が遅い 4 3 C2/C6 比グルコピラノース環の 6 つの炭素のうち 2 位にヒドロキシエチル基がついているものと 6 位についているものの割合高いほど α- アミラーゼによる分解が遅く粘度が高い高いほど血管内にとどまりやすい

11 ヒドロキシエチルでんぷん製剤の分類 HES 製剤の開発の流れ各種 HES 製剤の特徴 Anesthesia 21 Century Vol.11 No

12 論文をみるときには使用した HES の種類をチェック! 今回の文献 VISEP study サリンヘスヘスパンダー本邦では, 網内系への取込みや臓器障害への懸念から, 分子量が小さく (70kD), かつ置換度の低い (0.5)HES が発売されている Anesthesia 21 Century Vol.11 No

13 HES を肯定する意見製剤の中で膠質液は晶質液より血漿増量作用が強いので便利膠質液の中で人工膠質液はアルブミンより安価で血液製剤でないから安心人工膠質液の中で HES はアレルギー反応を起こしにくいので大量投与に最適 HES の中で新しい世代の HES は副作用も少なく気軽に使える

14 HES を否定する意見 HES は大量投与により急性腎傷害を起こす同様に大量投与により凝固異常を起こす HES の副作用を問題視膠質輸液の血漿増量効果は一時的で晶質液との差はそれほどないもしくは一時的に循環動態を改善したとしても死亡率を改善していない HES の有用性を疑問視

15 Introduction 代用血漿剤であるhydroxyethyl starch(hes) 製剤 130/0.4は ICUにおける輸液蘇生 (fluid resuscitation) において世界的に広く使用されているが重症敗血症 (severe sepsis) 患者における安全性と効果はまだ確立されていない

ガイドラインでは crystalloids あるいは colloids のどちらかを投与することを推奨している Hemodynamic Support and Adjunctive Therapy Fluid therapy Fluid-resuscitate using crystalloids or colloids. (1B) E. Fluid Therapy 1.

16 ガイドラインでは crystalloids あるいは colloids のどちらかを投与することを推奨している Hemodynamic Support and Adjunctive Therapy Fluid therapy Fluid-resuscitate using crystalloids or colloids. (1B) E. Fluid Therapy 1. We recommend fluid resuscitation with either natural artificial colloids or crystalloids. There is no evidence-based support for one type of fluid over another (Grade 1B). 2. Rationale. The SAFE study indicated albumin administration was safe and equally effective as crystalloid. There was an insignificant decrease in mortality rates with the use of colloid in a subset analysis of septic patients (p = 0.09). 死亡率には差がなかった

17 HES は急性腎機能傷害をもたらす可能性があり過去の 2 つの試験において注意喚起がなされている Lancet2001;357:911-6 N Engl J Med 2008;358:

18 Design / Setting: multicentre randomised study Patients: Adults with severe sepsis or septic shock フランスにおける3つのICU 129 人の患者 :65 人 HESvs64 人 gelatin comparison:6% HES /200 kda/ substitution) 投与群と3% fluid-modified gelatin 投与群の比較 (33 ml/kg during the first day and 20 ml/kg daily thereafter) Primary end point:arf (Crのベースから2 倍とRRT 必要度 ) Lancet2001;357:911-6

19 log-rank 検定で 2 群間に有意差あり p=0 018 Lancet2001;357:911-6

20 Day6,7 において血清 cr 濃度に有意差あり Interpretations plasma-volume expander としての HES の使用が severe sepsis あるいは septic shock 患者における ARF の独立したリスク因子である Lancet2001;357:911-6

21 Design / Setting: Multi center, RCT, Open-label Patients: Severe sepsis 患者 537 人 (18 施設 ) Ringer s lactate: 275 人 HES: 262 人 Primary end point: 28 日間の死亡と SOFA score Secondary end point: ARF の発生 1intensive insulin therapy or conventional insulin therapy 210% pentastarch, a low-molecular-weight hydroxyethyl starch (HES 200/0.5), or modified Ringer s lactate for fluid resuscitation. N Engl J Med 2008;358:

22 HES 治療群はリンゲル群よりも高率に急性腎不全 (acute renal failure ) と腎代替療法に関連した

23 サブグループ解析 RL と HES での Survival の比較は Log-rank test で P= 日でも 22ml/kg 以上投与した群を High-dose HES( 平均累積量 136,0ml/kg) とすると Low-dose(48.3ml/kg) との比較は P<0.01 Conclusions HES は Severe sepsis 患者に有害である適正使用量であっても RRT の頻度を上げる高用量使用すると長期の死亡率を上昇させる

24 これら 2 つの trial では 10% HES 200/0.4/6 を使用している! 低分子量低置換 HES ではどうか? HES 6% HES130/0.4/9 Severe sepsis 患者に対する効果に関しては限られたデータしかない! しかも最近はルーチン使用が推奨されてきている! Anesth Analg 2011;112:

25 Methods Design / Setting: 多施設共同並行群間盲検試験 Patients: 18 歳以上の24 時間以内に重症敗血症と診断された患者 26のICUで 13の大学病院と13の市中病院 ( デンマークノルウェーフィンランドアイスランド ) 2009 年 12 月 23 日から2011 年 11 月 15 日

26 Methods Intervension: 輸液蘇生で 6%HES130/0.4(Tetraspan 6%, B. Braun) あるいは Ringer s acetate(sterofundin ISO, B. Braun) を最大 33 ml/kg 理想体重 /day で投与する群にランダムに割り付けた Randomization: shock の有無活動性の血液腫瘍の有無大学病院か否かに従い層別化して割り付けた患者医師リサーチスタッフデータモニタリング安全委員会および執筆者すべて盲検化 Primary outcome: ランダム化から 90 日時点での死亡 or ESKD( 透析依存終末期腎不全 )

27 Methods Secondary outcome 28 日 6 ヶ月 1 年死亡 5 日目の修正 SOFA 腎不全 Cr の 2 倍上昇アシドーシス透析の要否呼吸器の要否 90 日内の透析なしの日数 90 日内の MV なしの日数 90 日目におけるの病院滞在期間

28 Methods Inclusion ICU にて蘇生術を行なった成人患者 SCCM/ACCP に従った severe sepsis に対するはじめの 24 時間における投与基準を適応した成人患者本人または代理人から同意をることができたすべての成人患者 Exclusion 18 歳以下 6S trial にあらかじめ登録アレルギーランダム化以前 24 時間になんらかの 1000ml 以上の人口膠質液投与したなんらかの形の腎代替療法 10% 以上の熱傷患者 Severe hyperkalaemia, p-k > 6 mm 肝臓あるいは腎臓移植のための入院中の患者脳出血にて入院の患者他の ICU における循環および腎に作用する薬剤投与

29 Results

30 Results ランダム化された 804 人のうち 798 人が modified ITT 解析に組み込まれた 2 つの介入群において患者背景に差はみられなかった輸液蘇生の中央点滴量はいずれも 3000ml/ 日であった (IQR,1507 to 5100,2000 to 5750 P = 0.20) 理想体重換算で 44ml/kg/day および 47ml/kg/day ただし 2 人の HES 群患者において 50ml/kg/day の高用量投与となってしまった

31 Results 全ての項目で 2 群間に有意差なし

32 Results いずれの群においても 1 人が ESKD となった

33 Results modified ITT 解析において 90 日フォローアップまでの生存曲線には統計学的な差はみられず p=0.07

34 Results ショック患者あるいは AKI 患者でも有意差はなかった

35 Discussion 我々の HES 130/0.42 で観察された死亡リスク上昇は VISEP trial の HES200/0.5 と同じだが有意差の有無では異なる ( 本試験では有意差あり ) VISEP trial と本試験では Kaplan-Meier 曲線では開始後 20 日以降に両群の死亡率が乖離し始めることが示されており HES によって引き起こされた臓器障害が示唆された両試験ともに腎傷害および RRT 使用頻度の上昇に関与することをさらに示し本研究でさらに確固たるものにした

36 Discussion HES の high fraction は組織に吸収されて蓄積するそこで代謝されずに異物として作用してしまう HES 蓄積の長期毒性は腎臓肝臓および骨髄に関してはすでに報告されている THE LATE DEATH( 開始 20 日後の乖離 ) はこの作用によるものの可能性ボリュームエクスパンダーとしてのアルブミンは生食より 40% 有効性があるとされるが HES130/0.4 はそれとは異なる本試験では 2 群間のボリュームの違いは観察できなかった HES130/0.4 とクリスタロイドの比較が今後必要

37 Discussion 本研究の強みはグループ割り当てが隠されており全ての試験手続きが盲検化されたためバイアスのリスクが低いことである

38 Limitations 血行動態のモニタリングあるいは cointerventions の解析ができていない大規模スタディであるため共役的介入の影響は乏しいだろうと筆者は述べているランダム化前の AKI 患者も本スタディに組み込んでいる頻度は同じサブ解析で有意差はなしなので影響はないであろう 77 人の患者がオープンラベル synthetic colloids を投与されている両群とも同等の使用率であり問題はないと述べている

39 conclusion 重症敗血症患者における輸液蘇生では HES 130/0.4 は 90 日時点において死亡リスクが高く Ringer s acetate よりも腎代替療法を要する結果となった

40 感想現在もまず使用することはないが今回の結果で患者背景や治療内容も似通っておりさらに HES を使用することはなくなった本邦で臨床使用されている HES 製剤は低分子量低置換度であるため循環血液量の維持効果は少ないものの血小板血液凝固能ならびに腎機能に対する影響が少ないとされているが本邦で採用されている低分子低置換度の HES 製剤の位置づけはどのようになるのか

41 おわり

42 定義 SEVERE SEPSIS is defined as SEPSIS plus at least ONE ORGAN FAILURE, except when thatorgan failure was already present 48 hours before the onset of sepsis. ORGAN FAILURE is defined as a Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score > 2 for the organ in question, see Appendix 5.

The Surviving Sepsis Campaigns recommendations For fluid therapy Use a fluid challenge technique while associated with a haemodynamic improvement Give fluid challenges of 500-1000 ml over 30 min.

43 The Surviving Sepsis Campaigns recommendations For fluid therapy Use a fluid challenge technique while associated with a haemodynamic improvement Give fluid challenges of ml over 30 min. More rapid and larger volumes may be required in sepsis-induced tissue hypoperfusion Rate of fluid administration should be reduced if cardiac filling pressures increase without concurrent haemodynamic improvement For endpoints of resuscitation in the first 6 hours of severe sepsis or septic shock Central venous pressure: 8 12 mm Hg* Mean arterial pressure > 65 mm Hg Urine output > 0.5 ml/kg/h Central venous (superior vena cava) or mixed venous oxygen saturation ScvO2 / SvO2 > 70% If venous O2 saturation target is not achieved: consider further fluid transfuse packed red blood cells if required to haematocrit of 30% and/or dobutamine infusion max 20 μg/kg/min *A higher target CVP of mm Hg is recommended in the presence of mechanical ventilation or pre-existing decreased ventricular compliance.

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011