Case 患者 :66 歳女性主訴 : 呼吸困難現病歴 : 来院 3 日前から発熱咳嗽膿性痰が出現し徐々に増悪傾向となった来院当日トイレで動けなくなったため家族が救急要請し当院を受診した既往歴 :COPD(GOLD grade4) 統合失調症不眠症逆流性食道炎アレルギー :

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ぜんぺいくだら
5 years ago
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1 COPD 急性増悪に対するステロイド投与期間 The REDUCE Randomized Clinical Trial 練馬光が丘病院 / 東京ベイ浦安市川医療センター岡本賢太郎監修 : 練馬光が丘病院山田悠史東京ベイ浦安市川医療センター江原淳

2 Case 患者 :66 歳女性主訴 : 呼吸困難現病歴 : 来院 3 日前から発熱咳嗽膿性痰が出現し徐々に増悪傾向となった来院当日トイレで動けなくなったため家族が救急要請し当院を受診した既往歴 :COPD(GOLD grade4) 統合失調症不眠症逆流性食道炎アレルギー : 食べ物なし薬なし生活歴 : 喫煙 60 本 50 年間

3 内服薬 : プランカルストカプセル (112.5)4CP 食後朝夕バップベリン (10)2T 食後朝夕デパス (0.5)1T 眠前オメプラゾール (20)1T 食後朝ムコソルバン L (45)1CP 食後朝センノサイド (12)2T 便秘時ペレックス配合錠 3g 食後朝昼夕クラリススロマイシン (200)2T 食後朝夕メプチンエアー 10μg アドエアディスカス 500mg ジプレキサザイディス (10)1T 眠前ピレチア細粒 10% 0.08g 眠前ヒルナミン細粒 10% 0.12g 眠前乳糖水和物原末 0.3g 眠前ハルシオン (0.25)2T 眠前マイスリー (5)2T 眠前サイレース (2)2T 眠前ユーロジン (2)2T 眠前レキソタン (2)8T 食後朝昼夕眠前クリアミン配合錠 A (1)1T 食後朝ヒルナミン (5)6T 食後朝昼夕

4 来院後経過 : 救急外来にて COPD 急性増悪の診断でベネトリンネブライザー吸入 3 回ソルメルコート 125mg セフトリアキソン 1g を投与し内科に入院依頼となった入院後プレドニン 5mg8T(40mg)/ 日の内服を開始した抗精神病薬ベンゾジアゼピンは種類を絞って内服を継続した入院 5 日目の時点では呼吸状態は安定していたが喘鳴が残存し酸素鼻カニューレ 1L/ 分の投与で経皮的酸素飽和度は 90% 前後で推移した患者には持参薬の内服再開の希望があった

5 症例の疑問点いつまでステロイド内服が必要なのか? 2011 年に GOLD(the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) から報告された global strategy では 30-40mg のプレドニゾロンを日間投与することが推奨されている本患者は Polypharmacy の状態であり退院時内服薬はこれ以上増やしたくない服薬アドヒアランス不良でもあり治療期間中は入院加療が望ましい 2014 年の update では本論文を元に推奨が変更となっている

6 EBM の実践 5 steps Step1 疑問の定式化 (PICO) Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適用 Step5 Step1-4の振り返り

7 Step1 疑問の定式化 (PICO) P:COPD 急性増悪の患者 I: ステロイドのより短期間の投与 C: ステロイドの従来期間 (10-14 日間 ) の投与 O: 治療終了後の予後

8 Step2 論文の検索 Pubmed, Clinical Trial Key word:glucocorticoid therapy in COPD exacerbation

10 論文 Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA Jun 5;309(21): PMID: ( 以降スライドに添付した図グラフはすべて上記論文から引用 )

11 論文の背景 COPD 急性増悪に対してのステロイド治療は入院期間の短縮 FEV1 の改善の促進などの効果がすでに示されており 2011 年の GOLD の治療指針ではプレドニゾロン 30-40mg の日間投与が推奨されているしかし最適なステロイドの容量投与期間はまだ明らかではない長期間のステロイド投与は COPD 患者の死亡率上昇の独立した危険因子とされており投与は最小限とするべきである 2011 年の Cochrane review でも 7 日間以下とそれ以上の投与では outcome に差がないことが示唆されている本論文 REDUCE trial は COPD 急性増悪に対してのステロイド 5 日間投与が従来の 14 日間投与と比べて劣らないという仮定の下に行われた

12 論文の PICO P:COPD 急性増悪の患者 I: プレドニゾン40mg5 日間投与 C: プレドニゾン40mg14 日間投与 O:180 日間以内の再増悪 Randomized, noninferiority multicenter trial

13 Patient 2006 年 3 月年 2 月の期間にスイスの 5 つの病院の救急外来を COPD 急性増悪で受診した 314 人の患者が対象 <Inclusion criteria> ベースラインからの呼吸困難の増悪咳嗽の増悪喀痰量の増加もしくは膿性痰への変化のうち 2 つ以上が満たされることで定義される COPD 急性増悪 40 歳以上 20 pack-years 以上の喫煙歴

14 <Exclusion criteria> 気管支喘息の既往 FEV1/FVC 70% ( ランダム化前のベッドサイドでの気管支拡張薬使用後 ) 画像上の肺炎の所見重症の合併疾患で 6 ヶ月以内の死亡が予想される場合妊婦授乳婦同意書を書く能力がない場合

15 Intervention&Comparison 全ての患者に day1 はメチルプレドニゾロン 40mg を静注で投与し day2-5 は経口でプレドニゾロン 40mg の投与を行ったその後 day6-14 は 5 日間投与群には placebo を 14 日間投与群にはプレドニゾロン 40mg/ 日の経口投与を行った

16 その他全ての患者に以下の治療を施行した 7 日間の広域抗菌薬投与 1 日 4-6 回のSABA 吸入 (as needed) 1 日 2 回のlow dose ICS+LABA 吸入 1 日 1 回のチオトロピウム18µg 吸入 American Thoracic Society/European Respiratory Society guidelinesに従った理学療法酸素投与換気補助治療施行者の裁量によるステロイド追加投与 SABA=short- acyng β agonist, ICS=inhaled corycosteroids, LABA=long- acyng β agonist

17 Outcome Primary end point 6 ヶ月間のフォロー期間中の次回の COPD 急性増悪までの時間 Secondary end point 死亡率 FEV 1 の変化ステロイド総量 clinical performance 入院期間ステロイド治療期間人工呼吸管理の必要性ステロイド関連の有害事象 ( 新規発症のもしくは増悪した高血糖高血圧新規の感染症他の潜在的なステロイドの合併症 )

18 Statistical Analysis Primary end point に関しては modified Delphi technique を用いて非劣性を定義したそれにより 180 日間の試験期間における COPD 急性増悪の再発率の差の上限を 15% とした以前のデータから 50% の患者が再発すると推測されるため intervenyon 群の再発率が 65% を超えないことにより非劣性が示されると考えたこれは hazard rayo がを超えないことと同義である 5% の脱落群の存在を推測し 5% の α エラーと 85% のパワーを得るために各群にそれぞれ 150 人の患者が必要と考えた

19 Step3 論文の批判的吟味 Baseline characteristics convenyonal treatment 群に女性が多い HOT ステロイドの事前投与の割合はいずれも short- term treatment の群で多い特に今回直前に COPD 急性増悪を起こしてステロイドが投与されている患者が inclusion されていることはアウトカムに影響を与えうると考える

20 Intention to treat analyses 選出された 717 人の患者の内 403 人が除外されているそれぞれが 2 群にランダム割り付けされている計 3 人の Lost to follow up があり残りの 311 人に関しては ITT 分析がなされている

21 Results for the primary end point Primary end point の 180 日間以内の COPD 急性増悪の再増悪までの期間は intenyon to treat per protocol ともに convenyonal 群と short- term 群で差はなかった

22 Table2 は 180 日間以内の COPD 急性増悪の再発率は両群で差がなかったことを示している Hazard rayo に関しても同様に差はなかった上記は非劣性の定義を満たすものである

23 Results for the secondary end point 有意差があったものとして short- term 群では convenyonal 群に比べて在院日数が少なかった (Mean 9.3 日 vs 10.8 日 ) 使用した積算のステロイド量は short- term 群がより少なかった (Mean 379mg VS 793mg) 期間中生存率人工呼吸導入率 FEV1 の回復期間中の感染率ステロイド由来の有害事象の発生率等に関しては差はなし

24 Figure3 は観察期間内に生存率に有意差がみられないことを示している Figure4 は観察期間中の FEV1 の回復に差がないことを示している

25 批判的吟味患者はランダム化割り付けされていたか? computer-generated randomization list にてされているランダム化割り付けは隠蔽化されていたか? secured study website にてされている Baseline characteristic は同等か? すでに COPD 急性増悪に対して治療している患者が短期間投与群に多い傾向がある ( 有意差はない ) 研究は盲検化されている? placebo を用いて二重盲検化されている

26 結果に影響を与える因子は全て検討されているか? Baseline characterisyc に記載もしくは exclusion criteria に入っているが前述の事前にステロイドが入っている部分は吟味の余地がある結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか? なし脱落率は 0.09%( 追跡率 99.9%) 全ての患者の転帰が outcome に反映されているか? 311 人が ITT 分析されている (296 人が per- protocol 分析されている ) 症例数は十分か? 十分ある Loss to follow up<5% 両群 >150 人以上

27 Limitation 今回の study はプレドニゾン 40mg5 日間投与が 14 日間投与に対して 180 日間の再発率に関して劣らないことを示した 180 日以後の長期成績については本研究では不明である全ての COPD 急性増悪患者に広域抗菌薬を投与するというプロトコルはガイドラインで推奨されているものとは異なる今回 study に組み込まれた患者は GOLD3-4 以上が 9 割以上を占めており GOLD1-2 の患者に適応に関しては疑問は残る Short- term 群でステロイド事前投与量が多いことが結果に影響を与えた可能性は残る ( ステロイド事前投与例が約 20% 含まれているので本当に 5 日間が十分な期間と言えるかは分からない ) GOLD2014 では急性増悪の診断基準 3 つを満たす例 2 つを満たし痰の膿性増加を含む例人工呼吸管理を必要とする例に推奨している

28 Step4 症例への適用本症例は inclusion criteria を満たし exclusion criteria を満たしてはいない Baseline characterisycs の患者群と大きな相違はないが COPD 急性増悪に対してのステロイド投与歴はなし Primary /secondary outcome ともに患者にとって有用本症例のステロイドの投与期間は 5 日間とした

29 Step5 Step1-4 の振り返り問題の定式化は出来ていたか? 適切に出来ていたと考える論文にたどりつくまでに多大な時間を使っていないか? 短時間で主要雑誌の最近の論文を検索することが出来た適切な論文を選択することが出来たか? 本症例を適応させることが出来る論文であった

30 論文のまとめ COPD 急性増悪患者に対する5 日間の全身性ステロイド治療は 14 日間の標準治療に比べて 180 日以内のCOPD 再増悪をアウトカムとして非劣性だったまたこれに伴いステロイドの総投与量を減らすことは達成される

Jhospitalist.key

Jhospitalist.key 吸入ステロイド剤の中止はCOPD の急性増悪に寄与するか Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD N Engl J Med 2014; 371:1285-1294 東京ベイ浦安市川医療センター磯本晃佑監修 : 東京ベイ浦安市川医療センター宮崎岳大 ID 75 歳男性主訴呼吸苦発熱現病歴 6 年前にCOPD(FEV1:48.5%