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あおしむこやま
5 years ago
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1 Journal Club COPD 患者の挿管管理におけるアセタゾラミド聖マリアンナ医科学横浜市部病院 PGY4 堤健指導医尾崎将之

2 Effect of Acetazolamide vs Placebo on Duration of Invasive Mechanical Ventilation Among Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease A Randomized Clinical Trial. (The DIABOLO study) JAMA 2016; 315: PMID:

3 背景

4 COPD 患者の挿管管理は離脱困難 COPD 患者の侵襲的呼吸器管理は呼吸器離脱遅延 or 失敗のハイリスク Respiration 2005, 72: Chest 1989,95: 侵襲的呼吸器管理をする COPD 患者の呼吸器離脱遅延 (>21 ) を起こすのは 10% Respiration 2005, 72: 侵襲的呼吸器管理の期間で院内死亡率 Chest 1989,95:

5 COPD 患者の呼吸器離脱困難の原因齢重症 ( 初診時 ) 併存疾患 ( 特に左室機能不全 ) 代謝 : 低 K 低 Mg 低 P Critical illness polyneuromyopathy (CIP/CIM) 呼吸器関連肺炎, 敗症代謝性アルカローシス JAMA 2016; 315: Supplement 1

6 COPD と代謝性アルカローシス ph>7.60 の場合の死亡率は 80% 代償性の低換気低酸素症 N Engl J Med 1998;338: 慢性 CO 2 症の患者で急激に適切な呼吸器管理をう腎性代償で上昇していた HCO 3- で代償性アルカローシスに (post-hypercapnic alkalosis) Crit Care 2012;16:318

7 代謝性アルカローシスは重症患者 ( 特に COPD) の呼吸器離脱を遅らせるかもしれない Crit Rev Clin Lab Sci 1999, 36: South Med J 1979,72: アセタゾラミドは呼吸刺激の的で COPD 患者の代謝性アルカローシスに使われてきた Eur Respir J. 1998;12:1242 通常量 (<1000mg/ ) では呼吸刺激効果は無し Crit Care. 2012;16:318 薬理学的モデルでは容量 ( 1000mg/ ) 投与は呼吸刺激に有な可能性あり Crit Care. 2011;15:R213 アセタゾラミドの有性を裏付ける RCT なし

8 アセタゾラミド ( ダイアモックス ) 炭酸脱素酵素阻害薬 ( 近位尿細管 ) 炭酸脱素酵素 CO 2 + H 2 O HCO 3- + H + 添付書 ( 本 ) 肺気腫における呼吸性アシドーシスの改善緑内障てんかんメニエール病 250~500mg 1 1 回静注 or 筋注緑内障の適応では最 1g まで記載あり静注は 500mg 製剤 1 バイアル 651 円

9 アセタゾラミドの使法禁忌スルホンアミドアレルギー肝障害腎障害 Cl 性アシドーシス Na K 副腎不全腎機能障害のとき禁忌の明確な cut off の記載なし (DI) CCr <10 投与を避ける (Lexicomp ) 肝障害のとき度の肝障害のとき禁忌 (DI) 肝硬変や著しい肝疾患肝障害 (Lexicomp ) 期 (1-6 か ) で耐性化する The Epilepsy Prescriber s Guide to Antiepileptic Drugs. Cambridge, U.K.: Cambridge University Press;2010:1-10.

10 仮説容量 (1000mg/ ) アセタゾラミド投与 COPD の重症患者で侵襲的呼吸器管理の期間を短縮?

11 PICO P:18 歳以上 COPD 患者のうち侵襲的呼吸器管理が必要な患者 COPD は ATS criteria(am J Respir Crit Care Med. 1995;152:S77) で定義挿管されてから 24 時間以内に評価 I: アセタゾラミド (1000 or 2000mg) 投与単純 / 混合性代謝性アルカローシス (ph 7.35 かつ HCO 3- >26 meq/l) がある場合に投与通常 500mg ループ利尿薬が併されていれば 1000mg を 1 2 回投与 C: プラセボ ( ) 投与 O: 侵襲的呼吸器管理の期間

12 研究デザイン重盲検多施設 parallel group RCT フランスの成 ICU 15 施設期間 : ~ ( 約 3 年 ) 患者医療関係者研究者評価者が盲検化 The French National Committee for Health Research より資提供

13 対象 Inclusion criteria 18 歳以上の COPD 患者宅での呼吸サポートの状態は問わない ATS criteria 呼吸不全での術後を含む 24 時間以内の侵襲的呼吸器管理 ( 挿管もしくは気管切開チューブ ) 社会保障制度に加 IC 取得 Exclusion criteria 後を持つフランス医療システムに加していない妊娠 / 授乳中性嚢胞性線維症びまん性気管拡張症アセタゾラミドアレルギーサルファ剤アレルギーアセタゾラミドの永続的禁忌呼吸器期間を endpoint にした他の介研究への参加蘇困難と判断された症例

14 ランダム化と割付侵襲的呼吸器管理の開始から 24 時間以内にコンピュータによりランダムに割付ランダム割付の配列は独した統計家によって作成層別ランダム化院前呼吸状態 ( 宅の有無 : 酸素投与 NIV 気切 + 呼吸 ) 疾患の重症度 (SAPSⅡscore 50 以下 / 以上 ) ランダム化のリストは患者研究者には盲検化

15 介連朝の ABG で評価担当医は研究者とは別最 28 間の投与をう他の治療は GOLD のガイドラインに沿って担当医の由裁量でう低 K 補正には注意

16 時的 / 永続的介禁忌肝機能障害 Bil >8.77 mg/dl かつ AST >500 U/L PT ratio <50% 肝性昏睡の兆候腎機能障害 Cr >2.83 mg/dl or 透析副腎不全 ( 未治療 ) 甲状腺機能低下症 ( 未治療 ) キニジン様薬剤 or カルバマゼピンの併投与後のアナフィラキシー中

17 呼吸器離脱

18 呼吸器離脱 The Sixth International Consensus Conference on Intensive Care Medicine 2005 に従う PSV で PS を減らす or VCV で T-piece の時間を徐々に伸ばすどちらをうかは担当医の判断 PEEP は典型的には 4-6 cm H 2 O 抜管再挿管はプロトコール化最低でも 1 時間の SBT クリア (FiO2 定 ) で抜管抜管後の予防的 NIV 使可 48 時間再挿管なしで抜管成功と定義呼吸器離脱前の死亡や介しなかった症例を含めて ITT 解析

19 Outcome Primary outcome 侵襲的呼吸器管理の期間 ( 挿管抜管までの時間 ) Secondary outcome 検査データ :ph, PaO 2, PaCO 2, HCO 3-, BE, P/F ratio 臨床データ : 呼吸器パラメータ (RR, TV, MV) ウイニング期間 SBT 回数計画外抜管 VAP 発症率抜管後のNIV 使 ICU 滞在期間 ICU 死亡率有害事象 (28 間)

20 統計解析サンプルサイズ予備研究でのプラセボ群の平均呼吸器管理期間は 12 アセタゾラミド群で Primary end point の RRR が 15% と推定 80% power で p=0.05 の優位差を検出するには 380 症例必要 ITT 解析 Per-protocol 解析

21 28 間の観察期間における呼吸器離脱の可能性を Kaplan-Meier 法で計算 2 群の Kaplan-Meier 曲線はログランクテストで較量的変数の較 30 例 t 検定 <30 例 Wilcoxson 検定質的変数カイ乗検定 or フィッシャー正確確率検定ハザードは Cox モデルを使して計算事後解析呼吸器管理の遷延 ( 96 時間 ) PS の多 ( 呼吸器管理中の >50%) ループ利尿薬グルココルチコイド使単純性代謝性アルカローシスの有無

22 Result

23 ITT 解析

24 治療薬 ( アセタゾラミド or プラセボ ) を投与されていないが多い ( 後述 )

25 齢男性が 7 割 SAPSⅡ 50 pts =Mortality 50% SOFA 7 pts やや肥満 (BMI 27) 在宅 HOT or NIV 70% ステロイド 20% 利尿薬 30% アセタゾラミド事前使ほぼなし新規イベントを発症して ICU に新規室した症例秒率 <0.7 で COPD の診断 * 呼吸機能検査のデータはアセタゾラミド群 71 名プラセボ群 82 名のみ

26 COPD の重症度 Grade FEV1/FVC %FEV1 Stage 1 Mild <0.7 80% normal Stage 2 Moderate < % normal Stage 3 Severe < % normal Stage 4 Very Severe <0.7 <30% normal or <50% with Chronic respiratory failure present 1 秒量 (FEV1) 最初の1 秒間で吐き出せる息の量努肺活量 (FVC) 思い切り息を吸ってから強く吐き出したときの息の量 1 秒率 (FEV1%) FEV 1 値をFVC 値で割った値対標準 1 秒量 (% 性年齢から求めたFEV1の標準値に対する割合 FEV1) 本研究の対象患者群は %FEV1の記載なし秒量と秒率の値から推定すると Moderateに分類と予想される

27 侵襲的呼吸器管理の誘引 % 肺炎 / 気管炎 60 左機能不全 20 術 6 鎮静の使 5 肺塞栓脳卒中その他 ph はむしろ acidemia 2 型呼吸不全の程度も軽度 HCO 3-27 と軽度肝腎機能障害はほぼなし

28 Primary outcome 16 時間の差があるが統計学的有意差なし予備研究の平均 12 より全体的に短い Secondary outcome HCO 3- P/F ratio で有意差あり臨床的に有意な上昇を認めたしかし呼吸刺激効果はられなかったほぼ全例挿管 (1 例のみ気切部を利 )/ 気管切開術なし

29 Day28 の呼吸器離脱成功率は同等 Day 28 早期 (<360h) ではアセタゾラミド群のが良好にえるが有意差なし

30 事後サブグループ解析

31 いずれも統計学的有意差なし

32 ICU 滞在数の減少や ICU 死亡率の改善にはらず代謝性アルカローシスの数はアセタゾラミド群で減少した併治療薬呼吸器モードは同等有害事象発率は同等アセタゾラミド群プラセボ群 P 値治療薬介なし 53 (28.3%) 43 (22.2%) 0.17

33 Discussion

34 統計学的有意差は出なかったが 16 時間という差は臨床的には意義があるのでは? 平均呼吸器管理期間が想定より短かったため 10% の差を検出する研究デザインであれば統計学的有意差が出たかもしれない治療薬がほとんど投与されていないアルカローシスの程度禁忌などで呼吸刺激には HCO 3- を最低 5mEq/L 下げる必要あり軽度の低下 (0.8 meq/l) にとどまっている選択的炭酸脱素酵素阻害薬? 量アセタゾラミド呼吸仕事量で逆効果?

35 Limitation 混合性代謝性アルカローシスが介不要なほど軽度であったしかし有効性を唆した先研究でも混合性代謝性アルカローシスサブグループ解析でも単純性アルカローシス群で反応が良かった訳ではなし呼吸器離脱や ICU でのアウトカムに影響を強く及ぼす因の存在年齢度な流速制限ステロイド期使お横隔膜の萎縮

36 まとめ侵襲的呼吸器管理されている COPD 患者に対して量アセタゾラミドを投与しても呼吸器離脱までの期間を短縮できなかった代謝性アルカローシスは是正するが呼吸刺激作は認めなかった

37 私プラセボ群の呼吸器離脱期間も平均 6 と決してくはない無理に離脱を早める対象ではなし COPD の軽症中等症に無効であることはわかったしかし本来の適応である重症の COPD 群での効果は不明対象を重症 2 型呼吸不全 (HCO 3- が値 ) に絞れば有効な可能性は残されている

38 施設への臨床応 COPDの呼吸器管理でのアセタゾラミド投与はルーチンでは使わないしかし有害性もなく度な代謝性アルカローシス期呼吸器管理重症 2 型呼吸不全には使を検討しても良い使う場合は保険を加味すると500mg/ が限度

ICUにおける酸素療法

ICUにおける酸素療法 2016 年 12 月 27 日慈恵 ICU Journal Club 研修医 2 年目石割圭一 JAMA. 2016;316(15):1583-1589. 背景 1 ü 高酸素血症の直接的な肺毒性が間質の線維化や無気肺気管気管支炎に至る可能性がある N Engl J Med.1983;309(15):878-883. Annu Rev Physiol.1986;48:721-731. ü 高酸素血症が全身の末梢血管を収縮する