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なおみつなかわ
5 years ago
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1 2017 年 5 月 9 日 Journal Club 敗血症に対するデクスメデトミジン東京ベイ浦安市川医療センター集中治療科石塚紀貴

2 本日の論文 DESIRE trial JAMA. 2017;317(13):

3 主な略語 DEX: デクスメデトミジン MDZ: ミダゾラム Prop: プロポフォール Fen: フェンタニル

4 DEX( デクスメデトミジン ) α2 受容体作動薬鎮静健忘軽度の鎮痛効果 Cooperative sedation 鎮静状態にも関わらず覚醒が維持される呼吸抑制はない副作用は徐脈低血圧など ICU ブック第 4 版

5 DEX( デクスメデトミジン )

6 DEX の鎮静効果 MIDEX/PRODEX trial Primary outcome:dex の目標鎮静レベル達成率は MDZ や Prop に非劣性だった Secondary outcome: 疼痛の訴え覚醒度看護師との協調性は DEX が優れていた Light sedation ができる人工呼吸器期間は MDZ と比較して有意に短い JAMA 2012; 307:

7 JAMA 2007; 298: DEX のせん妄予防効果 MENDS trial せん妄や昏睡の非発症期間がロラゼパムより DEX は長かった ( 特に昏睡 )

Cochrane Detabase Syst Rev 2015 Jan 6; 1: CD010269

8 Cochrane Detabase Syst Rev 2015 Jan 6; 1: CD DEX は予後を改善しない? Mortality risk Sensitivity analysis

9 DEX のまとめ Light sedation を達成するために使いやすい MDZ よりも人工呼吸器期間が短くなるかもせん妄や昏睡が少ない ( 特に昏睡 ) 現時点では死亡率改善効果はないとされる

10 敗血症における DEX MENDS trial の subgroup 解析敗血症のsubgroup 解析 DEX 群のせん妄 / 昏睡非発症日 Ventilator-free daysが非敗血症群より多かった DEX 群で70% の28 日死亡率低下がみられた ( 非敗血症群ではこの様な結果は認めず ) Crit Care 2010; 14: R38

11 敗血症における DEX 動物実験でも敗血症における DEX の抗炎症作用や臓器保護作用死亡率低下が検証されている Crit Care Med 2004; 32: J Anesth 2008; 22: これらの先行研究から敗血症に対する DEX 投与が予後を改善させるかもしれないという仮説が出来前向き研究が待たれていた

12 本日の論文 DESIRE trial JAMA. 2017;317(13):

13 PICO P 敗血症で mechanical ventilation を 24 時間以上要する成人患者 I DEX による鎮静 C DEX 以外による鎮静 O 28 日死亡率と ventilator-free days

14 Study design 日本の 8 ICU で行われた多施設 open-label RCT 期間 :2013 年 2 月 ~2016 年 1 月和歌山医科大学や各参加施設の IRB で承認された Online system で患者登録は行われた

15 Patients Inclusion criteria ー 20 歳以上の敗血症で ICU に入室した患者 24 時間以上の mechanical ventilation ー類似病態として急性膵炎も含む mechanical ventilation は Invasive ventilation も Noninvasive ventilation も含む敗血症の定義 : 感染に伴う SIRS(Sepsis-1) Chest 1992; 101:

16 Patients Exclusion criteria ー肝不全 (Child Pugh B/C) ー急性心筋梗塞や急性心不全 (NYHA 4) ー薬物依存や薬物中毒ー精神疾患や重度認知機能障害ー妊婦授乳婦ーデクスメデトミジンアレルギー

17 Randomization 患者は以下の 2 群に無作為割り付けー DEX 使用群ー非使用群 ( コントロール群 ) 無作為化 : 置換ブロック法 ( ブロックサイズ :4) 施設緊急手術の有無 COPD の有無軟部組織感染の有無で層別化している医師と調査者は無作為化に関し隠蔽化されている

18 Study protocol 薬剤 DEX 群 DEX:0.1μg/kg/hr で開始 μg/kg/hr で調整 Prop: 必要最小量 MDZ: 必要最小量 Fen: 必要に応じ 0-5μg/kg/hr コントロール群 DEX: なし Prop:0-3mg/kg/hr で調整 MDZ:0-0.15mg/kg/hr で調整 Fen: 必要に応じ 0-5μg/kg/hr 目標 VAS 2 ( または NRS 3) RASS 0( 日中 ), -2( 夜間 ) CAM-ICU 陰性 VAS: Visual Analogue Scale NRS: Numerical Rating Scale RASS: Richmond Agitation-Sedation Scale CAM-ICU:Confusion Assessment Method for the ICU

19 Study protocol 敗血症治療 : 日本版敗血症診療ガイドラインに準ずる J Intensive Care 2014; 2: 55 経腸栄養 : 可能な限り (48 時間以内 ) 早く開始する 25-30kal/kg/day を達成する様に徐々に増量する頭部挙上した半坐位で行う誤嚥高リスク症例や血糖コントロール困難症例は持続投与や Long tube を使用する下痢する場合も少量持続投与を可能な限り続ける

20 Primary outcome Co-primary Outcome: ー 28 日死亡率ー Ventilator-free days 当初は挿管期間を Primary outcome に設定していたが死亡率に強く影響されるため 2015 年 5 月に変更した

21 Primary outcome 呼吸器離脱 : 下記の事前に決めた基準に合致したら SBT 施行 SBT 実施基準 : ー病態の安定化改善ー FiO2 <0.5, PEEP <8 で PaO2 >60 または SpO2 >92 ー PaCO2 正常ー十分な自発呼吸ー RSBI <100 RSBI:Rapid Shallow Breathing Index = f/vt(l)

22 Secondary outcome Secondary outcome ー ICU 滞在期間ー入院期間ー不穏とせん妄 (RASS CAM-ICU) ー認知機能 ( 退院時の MMSE) ー腎機能 (UN Cre egfr 尿量 RRT) ー炎症マーカー ( 入院 1, 14 日目の CRP PCT) ー臓器障害 (SOFA score) ー凝固障害 ( 急性期 DIC score) ー栄養 ( 経腸栄養の 1 日摂取量プレアルブミン ) ー鎮静 ( 鎮静鎮痛薬の使用量 )

23 Adverse event Adverse event ー不整脈 ( モニター心電図を装着 ) ー心筋虚血

24 Sample size calculation 下記の MENDS trial の結果から 28 日生存率を DEX 群 80% Control 群 60% と予測した MENDS trial 敗血症群 subgroup 解析ー 28 日生存率 :DEX 群 84% Control 群 59% Crit Care 2010; 14: R38 α- エラー :0.05 Power:0.8 離脱率 :15% で Log-rank test にて有意差を検出するために Sample size を両群で 200 人とした

25 Statistical analysis 結果は ITT 解析した割り付けに関して盲検化された解析者によって解析された JMP version と SAS version 9.4 を使用した P 値 <0.05 を有意差ありとした

26 Statistical analysis Log-rank test: 死亡率 mechanical ventilation 期間 ICU 入室期間入院期間 Kai square test: 不穏せん妄不整脈心筋虚血入院中の感染 RRT Wilcoxon rank sum test: 腎機能抗菌薬使用期間炎症マーカー重症度スコア EN 期間使用薬剤の量認知機能

27 Subgroup analysis Subgroup: ー年齢 (65 歳以上 65 歳未満 ) ー APACHE Ⅱscore(23 以上 23 未満 ) ー入院時ショックかどうかー感染臓器 ( 胸部腹部その他 ) ショック :circulatory SOFA score 3 (DOA >5γ Ad 0.1γ NAd 0.1γ) DOA: ドパミン Ad: アドレナリン NAd: ノルアドレナリン

28 Post hoc analysis Post hoc analysis ー well controlled sedation の割合ーせん妄や昏睡のない日定義ー Well controlled sedation:rass -3~+1 ー Coma:RASS -4~-5

29 Results

30 Flow of participants サンプルサイズは十分除外患者が少ないのは登録時に医師が Inclusion/Exclusion criteria を確かめているため

31 Patient characteristics 平均年齢はほぼ 70 歳 RRT 施行割合は 20% 強で差はない重症度も有意差なし (APACHE Ⅱ 平均 22.5 点 SOFA 平均 8.5 点 ) 入院時ショックだった患者は約 7 割 Lac 中央値 3.5 mmol/l(31.5 mg/dl)

32 Patient characteristics 併存疾患に大きな差はない感染臓器は腹部胸部が多い膵炎はコントロール群に多い

33 Drug usage and dosing DEX 群は DEX と Fen を主に使用していたコントロール群は Fen を中心としたプロトコルであった

Primary outcome 28 日死亡率 : 有意差を認めないが DEX 群が低い傾向 HR 0.69 (95% CI, 0.38-1.

34 Primary outcome 28 日死亡率 : 有意差を認めないが DEX 群が低い傾向 HR 0.69 (95% CI, ; P =.20) 施設で調整後 HR 0.65; 95% CI, ; P =.15 Ventilator-free days: 有意差なし

35 Kaplan-Meier method 累積死亡率 DEX 群 :22.8% コントロール群 :30.8%

36 Secondary outcome 14 日目の CRP 値は DEX 群で有意に低かった

37 Subgroup analysis APACHE Ⅱ 高値の重症例において DEX 群の死亡率が低い

38 Post hoc analysis Well controlled sedation:dex 群で鎮静コントロール良好せん妄や昏睡のない日 : 両群間で有意差なし

39 Adverse event 有害事象徐脈 :DEX 群 7% コントロール群 2% ACS: DEX 群 1% コントロール群 1% その他の有害事象は認めなかった

40 結果のまとめ 28 日死亡率は DEX 群で低い傾向にあった特に重症例でその傾向が明らかだった鎮静のコントロールは DEX 群が良好であったがせん妄や昏睡の頻度は差を認めなかった DEX 群で徐脈の有害事象が多かった

41 筆者らの考察 MENDS trial と結果が異なった理由ー先行研究は MENDS trial の subgroup 解析だったー本試験は DEX の有無でランダム化している (MENDS trial は DEX vs lorazepam) ー DEX 投与量が他国に比べ日本では少ない (DESIRE trial: μg/kg/hr) (MENDS trial: μg/kg/hr) ー患者背景が異なる ( 本試験参加者は高齢者や軽症例が多い )

42 筆者らの考察統計学的有意差は示せなかったが DEX の方が死亡率は低下していた (-8%) 試験前の設定としては underpower だが臨床的には有益だと判断していいかもしれない

43 筆者らの考察せん妄は予後に対する独立した危険因子先行研究ではMDZに比較してDEXがせん妄を減少させると報告されていた JAMA 2009; 301: しかし今回 DEX 群でせん妄は減少しなかった薬剤選択よりも Light sedation などの系統だった鎮静プロトコルが重要なのではないか

44 筆者らの考察重症例のカテコラミン濃度上昇は有害とされているエスモロールが敗血症においてノルアドレナリン需要を低下させ 28 日生存率を改善させた JAMA 2013; 310: 健常者への DEX 投与でカテコラミン分泌が減る Anesthesiology 2000; 93: 敗血症において β blocker と同じ機序で DEX は死亡率を改善させるかもしれない

45 筆者らの考察敗血症の定義は変わったが本研究では mechanical ventilation を要した敗血症を対象としているため今回の研究成果は新たな敗血症にも適応できるはずである

46 Limitation Open-label であり Outcome の判断は各医師の判断である死亡率は hard outcome であり鎮静評価などはマニュアル化しているので影響は乏しいだろう Sample size が小さかった長期予後を調べていない

47 Conclusion Mechanical Ventilation が必要な敗血症において DEX の使用は予後を改善させる可能性がある死亡率改善を示すためには Power が足りなかったためさらなる試験が必要である

48 当院の方針 DEX の有用性が期待される結果であったが本当に DEX で死亡率が改善するのか? 本結果より敗血症患者に予後改善を目的として DEXが有用である可能性はあるものの現在進行中の大規模研究 SPICE III Studyのサブ解析が待たれるところであるよって敗血症患者にルーチンに使用することは現時点では待たれる

ICUにおける酸素療法

ICUにおける酸素療法 2016 年 12 月 27 日慈恵 ICU Journal Club 研修医 2 年目石割圭一 JAMA. 2016;316(15):1583-1589. 背景 1 ü 高酸素血症の直接的な肺毒性が間質の線維化や無気肺気管気管支炎に至る可能性がある N Engl J Med.1983;309(15):878-883. Annu Rev Physiol.1986;48:721-731. ü 高酸素血症が全身の末梢血管を収縮する