症例提 ID 77 歳 性 165cm 体重 60kg 主訴 呼吸苦 現病歴 房細動 (Atrial fibrillation:af) に対して経 抗凝固薬 (Oral Anticoagrant: OAC) 内服中のADL した 性 来院 1 週間前から安静時の胸部絞扼感あり 来院当 は胸部絞扼感が

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1 Journal club 房細動患者に PCI したら Triple Therapy は必要か 2017 年 9 4 東京ベイ 浦安市川医療センター総合内科 担当 : 加藤綾 監修 : 遠藤慶太

2 症例提 ID 77 歳 性 165cm 体重 60kg 主訴 呼吸苦 現病歴 房細動 (Atrial fibrillation:af) に対して経 抗凝固薬 (Oral Anticoagrant: OAC) 内服中のADL した 性 来院 1 週間前から安静時の胸部絞扼感あり 来院当 は胸部絞扼感が持続するため救急要請 既往歴 5 年前 房細動 3 年前胃潰瘍 内服薬 リバーロキサバン( イグザレルト ) 15mg

3 症例提 院後の経過 電図で ST 上昇 STEMI と判断し緊急 CAG を施 前下 枝 #7 に 100% 狭窄を認め PCI 施 薬剤溶出性ステント (DES) を留置 アスピリン クロピドグレルによる抗 板薬 2 剤 (Dual Antiplatelet therapy: DAPT) 開始 冠動脈ステント留置後でステント 栓も怖いが で 胃潰瘍の既往もあり消化管出 は 配 抗凝固療法が適応となる 房細動患者に PCI をしたら DAPT + 抗凝固の 3 剤療法が必要なの?

4 EBM の実践 5steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 論 の検索 論 の批判的吟味 症例への適 Step1-4の 直し

5 EBM の実践 5steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 論 の検索 論 の批判的吟味 症例への適 Step1-4の 直し

6 疑問の定式化 P:PCI 施 後のAfのある患者 I:Triple Therapy* をする C:Triple Therapyをしない O: 出 イベントと塞栓イベントの発症率 *Triple Therapy: 抗 板薬 2 剤 + 抗凝固

7 論 の検索 Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 論 の検索 論 の批判的吟味 症例への適 Step1-4の 直し

8 論 の検索 Pubmed で (Af) (PCI) (therapy) と検索 8 件 にヒット NEJM の 2016 年 12 の論 Af を合併した PCI 後の患者 2124 に対して われた Randomized Control Trial

9 論 の背景 PCI をした患者のうち 5-8% は Af を合併している Af 患者のうち PCI が必要になる患者は 5-15% いる Af を発症すると塞栓症のリスクは上昇する CHA2DS2-VASc score が 1 点でも 0 点に べリスクは 3 倍になる CHA2DS2-VASc score 1 2 点なら 抗凝固療法すべき ステント 栓症の予防には PCI 後の抗 板薬 剤併 療法 (DAPT) が有 である Af 患者に PCI をした場合 ステント 栓症 脳卒中リスクと 出 リスクのバランスをとる必要がある International Journal of Cardiology 2017;243: N Engl J Med 2016;375:

10 ガイドラインの推奨は Triple Therapy の期間は最短にする (ClassIIa) 塞栓と出 のリスクに応じて Triple Therapy の期間を決定 安定型狭 症に PCI したら 1 ヶ 間 ACS にステント留置したら 1 6 ヶ 間 ACS でステント留置しなかったら OAC+ 抗 板薬 1 剤を 12 ヶ 間 Triple Therapy1 ヶ 終了後も OAC+ 抗 板薬は 12 ヶ 間 (ClassIIb) PCI から 12 ヶ 経過したら OAC 単剤にする (ClassI) Triple Therapy するなら PT-INR は にすべき (ClassⅡa) 部の患者に対しては OAC+ クロピドグレル 75mg/day が Triple therapy の代替療法となりうる可能性 (ClassⅡb) European Society of Cardiology Guidelines on AF 2016 European Consensus on AF and PCI 2014 ACC/AHA Guidelines on NSTEMI 2014 ACC/AHA Guidelines on STEMI 2013

11 Triple Therapyは必要なのか WOEST trial 抗凝固療法中患者にPCIを った後 ワルファリン クロピドグレルの 2剤併 療法とTriple Therapyとで治療効果を 較した多施設RCT 出 死 MI stroke ステント 栓 ワルファリン クロピドグレルは Triple therapyと 較して 出 イベントが減少し( ) 全死亡率も低下した( ) Triple therapyが不要である可能性を した ただし Af患者はそのうち70 しかいない そもそも起きた出 イベントが少なく 多数がminor bleeding Lancet 2013;381:

12 OAC+ クロピドグレルの可能性 Oral Anticoagulation and Antiplatelets in Atrial Fibrillation Patients After Myocardial Infarction and Coronary Intervention 筋梗塞またはPCI 後のAf 患者に対してTriple therapyとdual therapyを 較した デンマーク全国規模のCohort study VKA+ クロピドグレルの2 剤治療が 栓塞栓症の発症率を減少させる 他のDual therapyと 較して 栓塞栓症のリスク 出 リスクが低い 出 栓塞栓症双 において VKA+ クロピドグレルが優れることを した J Am Coll Cardiol 2013;62:

13 OACはワルファリンでなくてもよいか ROCKET AF Trial CHADS2 score 2点以上の 弁膜症性Af患者に対してリバーロキサバン とワルファリンでの治療効果を 較した 重盲検ランダム化 較試験 出 リスクはワルファリンと同等 致死的出 頭蓋内出 は減少 塞栓症の発 率は ワルファリンに 劣らなかった(HR=0.79, 95%CI ) OACを内服するにしても DOACのほうがよさそう N Engl J Med 2011;365:883-91

14 DOACはPCI後にも有効か ATLAS ACS2-TIMI51 Trial ACS発症後の患者に対して 従来の抗 板療法にリバーロキサバンを追加 すると 管イベントが減るのか検証した 重盲検化 較試験 リバーロキサバンは ACS発症後の患者において 管イベントによる死亡 筋梗塞 脳卒中の複合リスクを減らした 出 性イベントは増えたが致死的出 は増えなかった ACS発症後の患者にもリバーロキサバンを使える可能性あり N Engl J Med 2012;366:9-19

15 ここまでのまとめ ガイドラインでは 定期間の Triple therapy を推奨しているが VKA と DOAC の違いについては特に 及していない 近年の研究で分かっていることは VKA+ クロピドグレルによる Dual therapy が Triple therapy に劣らない可能性がある DOAC は VKA よりも出 リスクを減少させる ただし DOAC を いた Triple therapy の研究はされていない 出 リスクを減らすためなら DOAC を含む Triple therapy もしくは Dual therapy のほうがよいのではないか?

16 EBM の実践 5steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 論 の検索 論 の批判的吟味 症例への適 Step1-4の 直し

17 論 の PICO Patient :AfのあるPCI 後の患者 Intervention : リバーロキサバンを含むレジメン Control Outcome Trial : ワルファリンを含む Triple therapy : 出 イベントは減るか :Randomized Control Trial PIONEER AF-PCI Trial

18 Inclusion criteria 18 才以上 ステント留置を伴う PCI 後であること 下記のどちらかを満たす Af の既往があること 1. 1 年以内に 12 誘導 電図 ホルター 電図 ペースメーカー もしくはその他の器械で記録された 発作性 持続性 永続性の 弁膜症性 Af 2. 1 年以上前に 12 誘導 電図 ホルター 電図 ペースメーカー もしくはその他の器械で記録された発作性 持続性 永続性の 弁膜症性 Af がある場合は PCI 前の 3 ヶ 間 OAC 内服 していたもの 性の場合 閉経している (45 才以上で最終 経から 18 ヶ 以上 ) もしくは 宮摘出などで外科的に不妊となったもの もしくは避妊しているもの 妊孕性のある 性の場合 HCG スクリーニング陰性 であること

19 Exclusion criteria 1. 抗凝固療法が禁忌となり得る場合 30 以内に活動性出 臨床的に重 な 出 がある場合 出 素因がある場合 板 <9 万 /μl 頭蓋内出 の既往がある 12 ヶ 以内に臨床的に重 な消化管出 既往がある VKA 内服中ではないのに PT-INR が正常より延 している その他出 リスクをあげる因 がある 2. 脳卒中もしくは TIA の既往がある 3. 組み れ時に 原性ショックもしくは 室性不整脈がある 4.CrCL<30mL/min 5. 肝障害もしくは肝機能テストで異常がある (AST が正常値の 5 倍以上 ALT が正常値の 3 倍以上 総ビリルビンが正常値の 2 倍以上 ) 6. 原因不明の貧 (Hb<10g/dL) 7.HIV 感染症がある 8.6 ヶ 以内に薬物もしくはアルコール中毒のエピソードがある 9. 命予後が 12 ヶ 以内である 以内に 術や 検 重症外傷の歴がある 11.PCI 技中にステント 栓症を疑う 所 がある ステント in ステントの状態 12.PCI 治療がまだ完了していない CABG を予定している 13.VKA アスピリン P2Y12 阻害薬使 の禁忌項 がある 14. 可逆性の Af である ( 甲状腺クリーゼ 肺塞栓 周術期 ) 15.Af の他に抗凝固療法を必要とする病態がある ( 僧帽弁 灰化 機械弁 DVT 肺塞栓 左室内 栓 ) 16.CYP3A4 や P 糖蛋 の阻害薬による 治療を受けている 17. リバーロキサバンにアレルギーや 過敏性がある 18.NSAIDs で 4 週間以上治療する必要がある 19. 妊娠もしくは授乳中 20. 活動性の悪性腫瘍がある 21. 研究側の雇 者もしくはその家族

20 Intervention と Comparison グループ 1 リバーロキサバン 15mg+ クロピドグレル 12 ヶ グループ 2 リバーロキサバン 2.5mg 2+ 低 量アスピリン + クロピドグレル : ヶ 残りの期間 : リバーロキサバン 15mg(CrCl30~50 10mg)+ 低 量アスピリン グループ 3 ワルファリン + 低 量アスピリン + クロピドグレル : ヶ 残りの期間 : ワルファリン + 低 量アスピリン シース抜去してから 72 時間以内に PT- INR 2.5 となったら Randomize DAPT の期間と抗 板薬の種類はランダム化の前に決定し グループ 123 に 1:1:1 となるよう割り付け

21 Outcome 安全性 (Safety endpoint) 治療開始 2 以降の臨床的に重 な出 (TIMI 出 基準の 出 と 出 治療を要する出 の複合 ) 有効性 (Efficacy endpoint) 管イベント ( 死亡 筋梗塞 脳卒中 ) ステント 栓症 探索解析 (Exploratory endpoint) International Society on Thrombosis an Haemostasis(ISTH) での 出 Grobal Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Factor for Occluded Coronary Arteries(GUSTO) での重篤な出 追跡期間は 12 ヶ

22 出 基準 n TIMI 出 基準 出 (1) 頭蓋内出 (2) 重 な出 の徴候があり 5g/dL 以上の Hb 低下 (3)CABG に関連する場合 致死的出 周術期の頭蓋内出 出 のコントロール 的の胸 切開閉鎖後の再 術 48 時間以内の RBC5 単位以上の輸 24 時間以内の胸腔チューブからの出 が 2L 超 l 出 : 出 の徴候があり Hb3-5g/dL 低下 治療を要する出 : 薬物治療 外科治療 検査室での評価を要する全ての出 n ISTH 出 基準 l 出 Hb2g/dL 以上の低下 RBC もしくは全 2 単位以上の輸 頭蓋内 髄腔内 眼球内 嚢内 コンパートメント症候群を伴う筋 内出 後腹膜の出 死亡にいたる出 n GUSTO 出 基準 l 重篤な出 : 頭蓋内出 もしくは 動態の破綻を伴う出

23 統計分析 グループ間の 較では DAPT 期間で層別化を った サンプルサイズ αlevel=0.05 Power=80%(βlevel=0.2) ワルファリンでの Triple therapy の臨床的重 出 発 率 16% と仮定すると 6% の有意差を出すために必要なサンプルサイズは各群 700 Am Heart J2015; 169: 倫理的配慮はされていたか 倫理委員会の承認を受けている 患者は書 でインフォームドコンセントを受けている

24 結果は妥当か 介 群と対照群は同じ予後で開始したか 患者はランダム割り付けされていたか されている ランダム化割り付けは隠蔽化されていたか 中央割付で隠蔽化されている 既知の予後因 は群間で似ていたか 同等である ( 後述 )

25 患者選択のフローチャート 2124 が組み れされ DAPT1 ヶ が 338 DAPT6 ヶ が 737 DAPT12 ヶ が 1049 脱落率は 121.0%221.1%329.4% 3 群間に有意差なし 脱落者と継続者とでベースラインに有意差なし 脱落理由に明らかな差なし それぞれの群は約 700 ( サンプルサイズは 分 )

26 ベースラインは同等か 年齢 性別 種 冠危険因 腎機能 CHADS2-VASc HAS-BLED ACS の内訳 ステントの種類 併 薬剤 は 3 群間で有意差なし が 95% 前後 P2Y 12 阻害薬は 95% がクロピドグレル投与 ワルファリン投与群の INR は 標として Time to Therapeutic Range は概ね 65% 脱落者と継続者とでベースラインに有意差なし DAPT 投与期間 ヶ 群でベースラインに有意差なし 3 群のベースラインは同等

27 結果は妥当か 研究の進 とともに予後のバランスは維持されたか 研究はどの程度盲検化されていたか 評価者のみ盲検化されている 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか 追跡は完了しているか 脱落率は121.0%221.1%329.4% 3 群間に有意差なし 患者はIntention to treat 解析されたか modified ITT 解析だが ITT 解析でも有意差なし 試験は早期中 されたか されていない

28 結果 Primary safety endpoint: 安全性 リバーロキサバン投与群 ( グループ 12) が Triple therapy に べて 出 イベントは少ない (116.8%218.0%326.7%) NNT11-12 Secondary efficacy endpoint: 有効性 管イベントは 3 群間に有意差なし (16.5%25.6%36.0%) Exploratory endpoint: ISTH または GUSTO criteria に則った 出 重篤な出 も リバーロキサバン使 群で少ない

29 考えうる Limitation 対象患者はほとんどが男性 (70%) (90%) 脳梗塞後など塞栓リスクが い は予め除外されている 管イベント予防効果については結果がでなかった サンプルサイズが不 分 発 率 6% α=0.05 power=90% なら 40,794 は必要 ( 今回は power 11%) 本当にDual therapyでステント 栓症が増えないのか リバーロキサバン低 量でも塞栓症が増えないのかは 検出不

30 考えうる Limitation リバーロキサバン通常量での Triple therapy は未検証 リバーロキサバンは低 量だが ワルファリンは INR でコントロールされており ガイドライン推奨の より出 しやすい DAPT 投与期間は主治医の裁量に任せられた 使 した P2Y 12 阻害薬は 95% がクロピドグレルであり その他新規の P2Y 12 阻害薬については検証されていない 製薬会社のスポンサーがある

31 論 のまとめ今回の 献が したこと PCI 後の Af 患者への Triple Therapy においても 出 リスクはリバーロキサバンがワルファリンに 勝るかもしれない (NNT=11~12) Triple Therapy に れる場合 リバーロキサバンは通常より低 量でも効果を発揮する可能性がある Triple Therapy からアスピリンは外せる可能性がある Dual Therapy や低 量リバーロキサバンでの Triple therapy はワルファリンを含む Triple therapy と 較して 栓塞栓症発症率の有意差はなかったが n 数不 で検出不 である

32 EBM の実践 5steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 論 の検索 論 の批判的吟味 症例への適 Step1-4の 直し

33 研究患者は今回の患者と似ていたか Inclusion criteria 18 才以上 ステント留置後 1 年以上前に 12 誘導 電図で指摘された 弁膜症性 Af 元々 OAC 内服あり 閉経後 Exclusion criteria 脳卒中やTIA 既往 CrCl<30mL/min Hb<10g/dL 12ヶ 以内の消化管出 出 素因 イグザレルト併 禁忌薬 Baseline との相違 平均年齢 70 才 男性が多い アジア は 25% DES は 65% 患者は Inclusion criteria を満たし Exclusion criteria に該当しない 研究患者の特徴と きく外れてはいない

34 患者にとって必要な項 は考慮されたか 主要評価項 は出 リスク 次評価項 は 栓塞栓症リスク 治療のもたらす有害事象と予防効果双 について吟味されている 予防効果については判断可能な結果が出ていない 込まれる治療の利益と考えうる害や費 込まれる治療の利益 Triple therapy をしないことによる出 イベントの減少 (24% 16.3%) 考えられる害 Triple therapy しないと 栓塞栓症イベントが増加する可能性 コスト ワーファリン R1mg 10 円, バイアスピリン R100mg 6 円, プラビックス R75mg 200 円, イグザレルト R5mg 186 円,15mg 530 円 グループ 1(DOAC Dual) 730 円 / グループ 2(DOAC triple) 392 円 / グループ 3(VKA triple) 216 円 / + 1 回の INR 測定 1430 円

35 メリットはデメリットを上回るか 3 つの治療レジメンで 較すると 治療法 メリット デメリット リバーロキサバン + クロピドグレル 出 リスク 栓症? リバーロキサバン少量 +DAPT 出 リスク 塞栓症? ワルファリン + DAPT 栓塞栓症 出 リスク 出 リスクの減少は NNT11 12 が 込まれる 栓塞栓症に関しては評価不能 ただし #7 に DES 留置しており ステント 栓症を起こすと致死的となりうる

36 症例への適 の考察 アジア 向けのガイドラインでは Consensus of the Asia Pacific Heart Rhythm Society on Stroke prevention in atrial fibrillation- PCI 前からDOACを内服していた患者には PCI 後に同じ薬剤を再開すべき DOACと併 したときの出 リスクが不明なので Triple therapyにチカグレロルやプラスグレルは使うべきではない 特にアジア に対しては DOACの がVKAよりも予防効果と安全性に優れ 少量でも効果がある可能性がある 出 塞栓 栓リスクを考慮して DAPTの期間を決めるべき 栓リスク 出 リスク 塞栓リスク Journal of Arrhythmia 2017;33: Stroke 2015;46:

37 本症例の経過 今回の研究では 栓塞栓症への影響が評価不能であったこと 今回の症例は #7にDES 留置されておりステント 栓を起こした場合に致死的となり得ることから Triple therapyを選択した 消化管出 も懸念されたため DAPT 開始とともにPPIも内服を開始した 抗凝固薬は 出 リスクが少なく かつ以前より内服していたリバーロキサバンを選択し Triple therapyを6ヶ 継続した 1 年間 出 イベントや 管イベントは起こらず リバーロキサバン単剤に変更した

38 今後の展望 Triple therapyの投与期間について 元々2007年のESCガイドラインでは12ヶ 間を推奨 近年の研究により 推奨期間は短縮傾向 今後Triple不要となる が来るかもしれない 他のDOACや新規P2Y12阻害薬でのレジメンの研究も必要 現在進 中の研究 ほとんどが出 リスクを検証しており 栓塞栓症 Trial 予防効果についてもさらなる検証が必要 Therapy Outcome REDUAL-PCI ダビガトランでのDual 出 ENTRUST-AF-PCI エドキサバンでのDual 出 AUGUSTUS アピキサバンでのDual 出 RT-AF リバーロキサバン ticagrelor 出 APPROACH アピキサバン クロピドグレル 出 MANJUSRI ワルファリン ticagrelor 出 MUSICA-2 CHADS2 2にDAPTのみ(OACなし) 複合リスク Cardiovasc Drugs The 2017;31: International Journal of Cardiology 2017;243:

39 EBM の実践 5steps Step1 Step2 Step3 Step4 Step5 疑問の定式化 論 の検索 論 の批判的吟味 症例への適 Step1-4の 直し

40 Step1-4 の 直し Step1 疑問の定式化 常診療の疑問を PICO の形式に表わした Step2 論 の検索 Pubmed を いて情報収集した Step3 論 の批判的吟味 フォーマットに則って吟味した Step4 症例への適 論 の結果 近年のレビュー 患者背景を考慮した Step5 Step1-4 の 直し