数理システムユーザーコンファレンス 203 203..22 (Fr) 医薬品の臨床薬理試験におけるモデリング & シミュレーションー S-PLUS とほかのソフトウェアの連携ー サターラ合同会社笠井英史 (hdefum.kasa@certara.com)
医薬品研究開発の流れ 非臨床試験 合成 薬理 安全性 製剤 薬物動態 臨床試験 第 Ⅰ 相試験 第 Ⅱ 相試験 第 Ⅲ 相試験 製造販売後 薬物動態解析 Non-Compartmental Analyss (P)PK/PD コンパートメントモデル解析 2
ファーマコメトリクス (Pharmacometrcs, PMx) ( 統計 ) モデルに基づく医薬品開発 Model-Based Drug Development, MBDD Modelng & Smulaton 解析用データセット作成 モデル解析 モデル式の定義 ( 陽関数 常微分方程式 ) 診断 ( 残差プロット Goodness-of-ft) モンテカルロ シミュレーション 臨床試験のデザイン 3
ソフトウェアの利用 S-PLUS SAS Phoenx NONMEM データハンドリング モデル解析 / / 常微分方程式 PK モデル解析 診断プロット シミュレーション 連携 4
PMx 解析の何が難しいのか? 理論的な難しさ ( 統計的な難しさ ) 非線形混合効果モデル ロジスティック解析 生存時間解析 解析ソフトの使い方 NONMEM, S-PLUS, SAS Phoenx (WnNonln, NLME) 道具は揃っている が そもそも難しい 組み合わせて使用する必要あり
サターラ合同会社 (Certara G.K.) 6
薬物動態データのモデリング コンパートメントモデル 非線形モデル 非線形混合効果モデル 母集団薬物動態 (Populaton Pharmacoknetcs, PPK) 解析 モデル式の記述 陽関数 常微分方程式 C V Dose exp V dc dt CL C CL V t 7
PO - コンパートメントモデル F x Dose k a Concentraton (ng/ml) 0 200 400 600 800 Concentraton (ng/ml) 00 200 300 400 500 600 800 0 4 8 2 6 20 24 0 4 8 2 6 20 24 コンパートメント - (V ) V C C dc dt 0 F at F Dose k t Dose V 0 k a ka k a e exp exp Tme after admnstraton (hr) Tme after admnstraton (hr) k a t k C V k t exp k t e e a k e = CL / V 8
IV 2- コンパートメントモデル Dose Central, K 2 Perpheral Concentraton (ng/ml) 0 200 400 600 800 0 4 8 2 6 20 24 Concentraton (ng/ml) 00 200 500 000 0 4 8 2 6 20 24 C V K 2 Tme after admnstraton (hr) Tme after admnstraton (hr) CL V 2 2 2V2 dt V C dc, Ae CL t K C V Be K t C 9
非線形薬物動態モデル 吸収や薬物代謝の飽和 F x Dose k a コンパートメント - (V ) V a exp CL dc dt F Dosek Vmax C Km C k a t CL V C V k e = CL / V 0
非線形混合効果モデル y e j f CL j f V CL ~N CL Dose exp V CL exp 0 ~N, 0 0,, V 2 j ; Dose, V V exp CL, CL V, 2 CL CL, V t t j j e j CL, V 2 V V,
薬物動態モデルのパラメータ推定 Phoenx WnNonln, NLME 代表的なコンパートメントモデルライブラリ valdated ユーザ定義モデル 簡易言語 S-PLUS 非線形モデル nls() 非線形混合効果モデル nlme() S 言語によるモデリング 汎用性 条件判断 繰り返し処理 2
Phoenx 薬物動態解析に関する解析の統合的なプラットフォーム NCA (Non-Compartmental Analyss) BE WnNonln (P)PK/PD コンパートメントモデル解析 WnNonln NLME ( 非線形混合効果モデル ) test(){ derv(aa = - Ka * Aa) derv(a = Ka * Aa - Ke * A) dosepont(aa) C = A / V error(ceps = ) observe(cobs = C + CEps) stparm(ka = tvka * exp(nka)) stparm(v = tvv * exp(nv)) stparm(ke = tvke * exp(nke)) fxef(tvka = c(,, )) fxef(tvv = c(,, )) fxef(tvke = c(,, )) ranef(dag(nv, nke, nka) = c(,, )) } 3
S-PLUS との連携 S-PLUS スクリプトを Phoenx 内に登録 ( 一括 ) 実行 グラフを S-PLUS で作成し 外部ファイルに保存 薬物動態シミュレーションのプラットフォーム 4
Tools for Pharmacometrcs Phoenx WnNonln/NLME すべてのツールのプラットフォーム 解析ログの管理 NONMEM Populaton Pharmacoknetcs / Pharmacodynamcs 解析 Golden standard S-PLUS S 言語によるきめ細かなデータハンドリング グラフ シミュレーション PsN, Xpose 5
解析例 フェノバルビタール nlme() NONMEM Phoenx NLME conc 0 20 30 40 50 60 70 0 00 200 300 400 tme 6
nlme() による非線形混合効果モデル解析 y j lcl lv d: t d t j Dd exp lv 2 b b 2 exp exp β b lcl lv t t, b ~N j d 2 0,, ~N 0, j j fmpheno.nlme <- nlme( conc ~ phenomodel(subject, tme, dose, lcl, lv), data=phenobarb, fxed=lcl+lv~, random=pddag(lcl+lv~), start=c(-5,0), na.acton=na.nclude, napattern=~!s.na(conc) ) 7
Concentraton (ng/ml) 経口投与後の Tmax の推定 (- コンパートメントモデル ) F x Dose k a 600 500 400 Tmax 300 コンパートメント - (V ) 200 00 0 0 4 8 2 6 20 24 Tme (hr) k e = CL / V C dc dt F Tmax ttmax Dose V 0 Ka Ka Ka Ke Ke ln Ka Ke exp Ket exp Ka t 8
経口投与後の Tmax の推定 (2- コンパートメントモデル ) Dose Central, K 2 Perpheral C V K 2 CL C A t A exp t A A exp Ka t exp 2 2 Newton 法 9
グラフィックス データの確認 モデル診断 残差プロット 20
フェノバルビタールでの例 NONMEM + S-PLUS Phoenx NLME 2
当てはまりの判断 (Goodness-of-Ft, GOF) 当てはまっている / いない はどう客観的に判断するか モデル選択 重みの選択 解析者の判断にも依存 恣意性 再現性の問題 コンパートメントモデルの当てはめ 統計モデル当てはめを使わない解析 22
モデル選択 コンパートメント数を増やせば原理的には当てはまりはよくなっていく しかし 非現実的 当てはまりのよさとコンパートメントの数 ( 少なさ ) とのバランスを取る必要 赤池の情報量規準 (AIC) 最小となるモデル AIC -com 3.83632 2-com -9.9947 23
共変量モデル選択 y V V j lcl lv d: t d exp exp t j Dd exp lv 2 expb 2 b b 2 BW.3 expb 2 2 exp 3 exp β b lcl lv t t, 2 b ~N j d 2 0,, ~N 0, j j 24
検出力算出 例数設計のためのシミュレーション モデルに基づき データを発生 多数回繰り返す 統計解析 検定単回帰 ロジスティック回帰 生存時間解析 PPK/PD 解析 有意 となった割合 = 検出力 目的の検出力 ( 例 80%) を満たす例数を探索 25
血漿中濃度のシミュレーション 決定論的 (determnstc) シミュレーション コンパートメントモデル式 微分方程式 逆 Laplace 変換 確率論的 (stochastc) シミュレーション Monte Carlo シミュレーション 正規分布, 一様分布等に従う乱数を利用 26
反復投与時の予測 単回投与のデータから反復投与を予測 反復投与の ( 余計な ) 影響はないか 代謝酵素の誘導 阻害 誘導があると 反復しても濃度が予測したほど上昇しない 阻害があると 反復すると予測した以上に濃度が上昇 反復投与すると濃度はどこまで上昇するか 何回投与すると定常になるか 反復投与試験は何日投与すべきか 27
反復投与時の濃度推移 Concentraton (ng/ml) 500 0 0 24 48 72 96 20 44 68 Tme (hr) 28
医薬品開発でのモデルの利用 モデル解析? シミュレーション? 信用できない よくわからない 難しい 我々の対象は多様な個人差を有する生体である 効果 副作用 吸収 分布 代謝 排泄 個人差 29
仮想患者の発生 パラメトリック 実際のデータから分布を推定 相関をどこまで反映できるか? 性別, 年齢, 体重, 臓器 ( 肝 腎 ) 機能, 併用薬 多変量正規分布乱数 ノンパラメトリック 実際のデータから復元抽出 S-PLUS (, SAS) 過去の同種の治験データベースを利用 30
リサンプリング sample() 関数によるリサンプリング 3
Concluson 専門ソフト (Phoenx, NONMEM) と汎用ソフト (S-PLUS) の組み合わせ ファーマコメトリクス解析をより効率的に 32