新しい糖尿病治療薬 インクレチン療法について
インクレチンとは? インクレチンは消化管 ( 小腸 ) から分泌され インスリン分泌を促進するホルモンである インクレチンとして GLP-1 と GIP が知られている 2 型糖尿病患者では GLP-1 の方が GIP よりインスリン分泌効果が高い GLP-1 が特に注目されている
インクレチンによるインスリン分泌のメカニズム GLP-1 GIP 受容体 インクレチン (GLP-1 GIP) 電位依存性 Ca 2+ チャネル Ca 2+ SU 剤 K ATP チャネル Gs アデニル酸シクラーゼ ATP camp 増幅経路 Ca 2+ 惹起経路 ATP/ADP 代謝 GLUT2 グルコース 膵 β 細胞 インスリン分泌 SU 剤とインクレチンのインスリン分泌機構は異なるので SU 剤の 2 次無効症例にも有効
従来の経口血糖降下薬の作用 : 多彩な要因に対する治療の必要性 インスリン抵抗性 ( インスリン作用の障害 ) 膵島機能障害 グルコース吸収 グルカゴン過剰分泌 インスリン分泌低下 β 細胞機能の低下 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 α- グルコシダーゼ阻害薬 スルホニル尿素薬 速効型インスリン分泌促進薬
インスリン分泌を増加させ グルカゴンの過剰分泌を抑制する インクレチンによる膵島機能の改善 グルコース 2 型糖尿病 インクレチン反応の低下 インスリン 膵島機能悪化 高血糖 グルカゴン グルコース DPP-4 阻害薬 インクレチン活性の維持 インスリン 膵島機能改善 血糖コントロール改善 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 グルカゴン
膵 b 細胞機能 (%) 2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 100 糖尿病患者の膵 b 細胞機能自然歴 75 50 IGT 膵 β 細胞機能 = 正常の 50% 25 0 食後高血糖 糖尿病第 1 期 糖尿病第 2 期 糖尿病第 3 期 -12-10 -6-2 0 2 6 10 14 ( 年数 ) 糖尿病の診断 Lebovitz H.E.:Diabetes Reviews,7,139,1999. より改変
GLP-1&DPP-IV 阻害薬は膵ラ氏島組織を保護する db/m db/db 12 week GLP-1 18 week No treatment GLP-1
膵 b 細胞機能 (%) 2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 100 糖尿病患者の膵 b 細胞機能自然歴 膵 b 細胞を守る治療を考慮した場合の膵 b 細胞機能 75 GLP-1, DPP-IV 阻害薬による介入 50 25 IGT 食後高血糖 糖尿病第 1 期 糖尿病第 2 期 糖尿病第 3 期 0-12 -10-6 -2 0 2 6 10 14 ( 年数 ) 糖尿病の診断 Lebovitz HE.: Diabetes Reviews,7,139,1999. より改変
インクレチン作用の特徴 膵作用 インクレチン療法で期待されるメリット β α インスリン分泌促進 グルカゴン分泌抑制 (GLP-1 のみ ) 血糖依存的 低血糖のリスクが少ない β β 細胞量増加 * 膵保護 * 膵外作用 食欲抑制 (GLP-1 のみ ) 胃排出遅延 (GLP-1 のみ ) 体重減少 (GLP-1 のみ ) * 非臨床試験でのみ確認されている Schemitz O: J Clin Endocrinol Metab 93, 375-377, 2008 Drucker DJ, et al: Gastroenterology 132, 2131-2157, 2007 より作成
GLP-1 の膵作用と膵外作用 神経保護 胃 食欲 胃内容物排出 心臓 脳 胃酸分泌 心保護 心拍出量 糖産生 消化管 GLP-1 膵臓 インスリン分泌 肝臓 GLP-1=glucagon-like peptide-1 インスリン感受性 筋肉 グルカゴン分泌インスリン合成 β 細胞増殖 β 細胞アポトーシス
DPP-4 阻害による活性型 GLP-1 の増加 食事 GLP-1 t ½ =1~2 分 消化管から GLP-1 分泌 活性型 GLP-1 不活性型 GLP-1 ( 全体の 80% 以上 ) DPP-4
インクレチンとインスリン分泌 インスリン 栄養素 膵島 DPP-Ⅳ 阻害剤 ( 内服薬 ) DPP-Ⅳ L 細胞 GLP-1 岡芳知編 : 文光堂糖尿病カレントライブラリー 2 インスリン分泌 P29 2005 第 1 版第 2 刷
インクレチンとインスリン分泌 インスリン 栄養素 膵島 DPP-Ⅳ 抵抗性 GLP 受容体作動薬 ( 注射薬 ) DPP-Ⅳ L 細胞 GLP-1 岡芳知編 : 文光堂糖尿病カレントライブラリー 2 インスリン分泌 P29 2005 第 1 版第 2 刷
これまで GLP-1 は 全身に発現している DPP-Ⅳ という分解酵素により 速やかに不活化される ( 半減期は 2 分 ) ため治療薬になりませんでした 臨床応用するには DPP-Ⅳ:dipeptidyl peptidase-Ⅳ DPP-Ⅳ を阻害により GLP-1 の効果を増強する製剤の開発 (DPP-IV 阻害薬 ) DPP-Ⅳ による分解を受けにくいアナログ製剤の開発 (GLP-1 注射薬 )
DPP-IV 阻害薬の種類 製品 Sitagliptin ( ジャヌビア ) Vildagliptin ( エクア ) Alogliptin ( ネシーナ ) SSR162369 Saxagliptin PSN-9301 R1438 TA-6666 PHX1146 GRC8200 SYR-619 TS-021 ALS2-0426 会社名万有製薬 / 小野薬品 Novartis 武田薬品 Sanofi-Aventis Bristol-Myers-Squibb OSI Pharmaceuticals Roche 田辺三菱製薬 Phenomix Glenmark Pharmaceuticals 武田薬品大正製薬 Alantos Pharmaceuticals 使用可能 使用可能 使用可能
GLP-1 注射薬 (Liraglutide ( ビクトーザ )) の臨床効果 観察期間 ( 週 ) 年齢 ( 歳 ) HbA1c (%) Baseline 体重 (Kg) BMI (kg/m 2 ) 治療内容 HbA1c 変化量 (%) HbA1c<7% 達成率 (%) 体重変化 (Kg) 52 53 8.3 BMI33 Liraglutide Glimepiride -1.1-0.5 51 28-2.5 +1.1 26 不明 8.4 体重 88.6 Met+Liraglutide Met+Glimepiride -1.0-1.0 42 36-2.8 +0.9 26 56 8.4 BMI30 Glimepiride+Liraglutide Glimepiride+Rosiglitazone -1.1-0.4 42 22-0.2 +2.1 17 58 8.2 BMI31 Glim, Met+Liraglutide Glim, Met+Glargine -1.3-1.1 37 24-1.8 +1.6 下田将司 : Progress in Medicice, 28, 2008 より改変
GLP-1 注射薬 (Exenatide) の臨床効果 観察期間 ( 週 ) 30 30 30 16 15 52 26 年齢 ( 歳 ) 55 53 55 56 54 59 59 HbA1c (%) 8.6 8.2 8.5 7.9 8.5 8.6 8.3 Baseline 体重 (Kg) 96 100 98 97 106 84 88 治療内容 SU+Exenatide SU+placebo Met+Exenatide Met+placebo Met, SU+Exenatide Met, SU+placebo Thiazolidine+Exenatide Thiazolidine+placebo Ex-LAR placebo Met, SU+Exenatide Met, SU+Aspart Met, SU+Exenatide Met, SU+Glargine HbA1c 変化量 (%) -0.9 +0.1-0.8 +0.1-0.8 +0.2-0.9 +0.1-1.7 +0.4-1.0-0.9-1.1-1.1 体重変化 (Kg) -1.6-0.6-2.8-0.3-1.6-0.9-1.8-0.2-3.8 0.0-2.5 +2.9-2.3 +1.8 下田将司 : Progress in Medicice, 28, 2008 より改変
GLP-1 の膵作用と膵外作用 神経保護 胃 食欲 胃内容物排出 心臓 脳 胃酸分泌 心保護 心拍出量 糖産生 消化管 GLP-1 膵臓 インスリン分泌 肝臓 GLP-1=glucagon-like peptide-1 インスリン感受性 筋肉 グルカゴン分泌インスリン合成 β 細胞増殖 β 細胞アポトーシス
Method of administration Prefilled, disposable pen for s.c. injection Contains 18 mg liraglutide in 3 ml 0.6 mg selected 1.2 mg selected 1.8 mg selected Once-daily s.c. injection Select dose (0.6, 1.2 or 1.8 mg) Inject at any time, independent of mealtimes (preferably same time each day) Can use needles up to length of 8 mm and as thin as 32G Abdomen, thigh or upper arm Can change site and timing without dose adjustment Victoza Summary of Product Characteristics
インクレチン (DPP-IV 阻害薬, GLP-1 注射薬 ) 1 インクレチンは従来の糖尿病薬が効きにくい人でも有効 2 インクレチンはインスリン分泌だけでなく グルカゴン過剰分泌を抑制し 血糖コントロールを一層安定させる 3 インクレチンは膵臓 β 細胞を再生させ 糖尿病の経年的悪化の自然歴を変える可能性がある 4 GLP-1 は膵作用のみならず 様々な膵外作用を有し 臓器保護効果が期待できる
将来の経口血糖降下薬選択のアルゴリズム なし 膵 β 細胞脆弱性 あり 従来通り DPP-IV 阻害薬 ( 第一選択 ) 正常 食前血糖 高値 食後高血糖インスリン分泌障害インスリン抵抗性 併用 α- グルコシダーゼ阻害薬 グリニド薬 SU 薬 TZD 薬 BG 薬 山田祐一郎, 糖尿病の最新治療, 2009