急性期脳梗塞治療：最近の話題

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けいしょうはらしない
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7/9/ はじめに脳卒中の尺度第回リラックスカンファレンス NIH Stroke Scale: 神経学的重症度急性期脳梗塞治療最近の話題国立循環器病研究センター

自己申告を完了しています本発表に際して開示すべきCOIはありません機能的自立脳卒中は夏に多いか死亡ベッド上生活脳卒中の大症状.

1 7/9/ はじめに脳卒中の尺度第回リラックスカンファレンス NIH Stroke Scale: 神経学的重症度急性期脳梗塞治療最近の話題国立循環器病研究センター脳血管内科最軽症最重症 modified Rankin Scale: 自立度豊田一則 7/8/3 大野城 3 完全自立演者は日本脳卒中学会へのCOI 自己申告を完了しています本発表に際して開示すべきCOIはありません機能的自立脳卒中は夏に多いか死亡ベッド上生活脳卒中の大症状. 片方の手足顔半分の麻痺しびれが起こる. ロレツが回らない言葉が出ない他人の言うことが理解できない 3. 力はあるのに立てない歩けないフラフラする. 片方の目が見えない物が二つに見える視野の半分が欠ける. 経験したことのない激しい頭痛がするすぐ消えたまひやしびれもすぐ受診埼玉県室英代さんおかしかねぇろれつが回らん腕あがらんなぁんか顔のよがんどぉそら脳卒中ばい救急たい脳梗塞の季節差国循 - 心原性脳塞栓症アテローム血栓性ラクナその他の脳梗塞冬春夏秋社日本脳卒中協会福岡県支部/ 福岡市消防局 8

7/9/ 急性期脳梗塞治療最近の話題脳梗塞の季節差国循 - Baseline NIHSS. 超急性期 -year mrs - -3-7-9 - -9 - + Winter Winter Spring Spring Summer Summer 3 再開通治療静注血栓溶解急性期脳血管内治療へ確実/迅速に繋ぐ医療連携.

Inhibitor(PAI)- α-plasmin inhibitor 抑制プラスミノゲン失活プラスミン病的血栓フィブリン塊フィブリンを切断分解血栓溶解豊田一則日内会誌 9;98:3-9. 脳梗塞急性期 -3 血栓溶解療法. rt-pa(アルテプラーゼ) の静脈内投与は発症から.

2 7/9/ 急性期脳梗塞治療最近の話題脳梗塞の季節差国循 - Baseline NIHSS. 超急性期 -year mrs Winter Winter Spring Spring Summer Summer 3 再開通治療静注血栓溶解急性期脳血管内治療へ確実/迅速に繋ぐ医療連携. 急性期慢性期心原性脳塞栓症予防のための上手な抗凝固療法 Fall Fall % % % % 8% % % % % % 8% % Osaka 7 May 7 アルテプラーゼの作用機序脳梗塞急性期再開通治療の確立薬で溶かすか機械的にこじ開けるか静注血栓溶解療法 rt-pa アルテプラーゼ急性期血管内治療血栓溶解薬 tpaなど Plasminogen activator Inhibitor(PAI)- α-plasmin inhibitor 抑制プラスミノゲン失活プラスミン病的血栓フィブリン塊フィブリンを切断分解血栓溶解豊田一則日内会誌 9;98:3-9. 脳梗塞急性期 -3 血栓溶解療法. rt-pa(アルテプラーゼ) の静脈内投与は発症から.時間以内に治療可能な虚血性脳血管障害で慎重に適応判断された患者に対して強く勧められる(グレードA) わが国ではアルテプラーゼ.mg/kgの静注療法が保険適応されており治療決定のための除外項目慎重投与項目が適正治療指針第版に定められている. 発症後.時間以内であっても治療開始が早いほど良好な転帰が期待できるこのため患者が来院した後少しでも早く遅くとも時間以内にアルテプラーゼ静注療法を始めることが望ましいグレードA 3. アルテプラーゼ静脈内投与により血流再開が得られなかったあるいはアルテプラーゼ静注療法非適応の場合原則として発症から8時間以内の虚血性脳血管障害に脳血栓回収用機器による血管内治療を追加することを考慮しても良いグレードC. 試験デザイン症例数投与開始用量時間 (h) (mg/kg) mrs -@3M 実薬群偽薬群実薬群のsICH 頻度 (%)* NINDS (99) % %. ECASS (99). 3.7% 9.3% 9.8 ECASS-II (998) 8.9.3% 3.% 8.8 ATLANTIS (999) %.% 7. ECASS-III (8) %.%. EPITHET (8) 第Ⅱ相偽薬対照 3.9 3% % % % 7 IST-3 () 合計第Ⅲ相非rt-PA対照 33 7 Emberson J, Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group: Lancet ;38:99-93

7/9/ 完全自立静注血栓溶解療法の効果治療開始時刻, 年齢, NIHSSとmRS - 割の効果差完全自立 3.9% 3.

;7:373-9 Emberson J, Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group: Lancet ;38:99-93 mrs -

h 国内承認発症治療開始時刻 3 7 9 3 Emberson J, Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group: Lancet

3 7/9/ 完全自立静注血栓溶解療法の効果治療開始時刻, 年齢, NIHSSとmRS - 割の効果差完全自立 3.9% 3.% Lees KR, et al for Stroke Thrombolysis Trialists Collaborators Group: Stroke. ;7:373-9 Emberson J, Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group: Lancet ;38:99-93 mrs - 治療開始が早いほど結果良好静注血栓溶解療法患者の頻度いまだ%強 3h.hへの適応拡大脳梗塞患者に占める割合 (%) 8. h 国内承認発症治療開始時刻 Emberson J, Stroke Thrombolysis Trialists Collaborative Group: Lancet ;38:99-93 脳虚血の進行と治療可能時間まだ間に合う脳血流量 (ml/g/分) こわいのは出血性梗塞脳血流量 (ml/g/分) ペナンブラ不完全虚血部位再開通治療ペナンブラ再開通治療ペナンブラ梗塞巣梗塞巣完全虚血部位.h 発症もうあかん時間経過豊田一則日内会誌 9;98:3-9 梗塞巣.h 発症時間経過豊田一則日内会誌 9;98:3-9 3

7/9/ 発症時刻不明脳梗塞治療の問題点 h 最終未発症確認時刻就床 DWI-FLAIRミスマッチの<.h予測精度発見時刻起床 7 来院感度発症時刻不明本当は<h?

最終未発症確認から治療開始まで. 時間発見から.時間以内に治療開始可能 THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes Trial with alteplase at.

MRI ASPECTS FLAIRで塊状高信号病変なし 3か月後 modified Rankin Scale 説明と同意血栓溶解を含めた標準治療登録割付静注血栓溶解療法群標準内科治療群時間後症候性頭蓋内出血 NIHSSの改善 MRI

4 7/9/ 発症時刻不明脳梗塞治療の問題点 h 最終未発症確認時刻就床 DWI-FLAIRミスマッチの<.h予測精度発見時刻起床 7 来院感度発症時刻不明本当は<h? FLAIR 陽性 FLAIR 陰性川崎医科大学 333例発症時刻確定 7% 9% CI 特異度 8% 陽性的中率 87 陰性的中率 7% Aoki J, Kimura K, et al: J Neurol Sci ;93:39- 脳梗塞患者最終未発症確認から治療開始まで. 時間発見から.時間以内に治療開始可能 THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes Trial with alteplase at. mg/kg AMED助成医師主導第Ⅲ相 3例 EP: mrs / 先進医療承認国内38施設参加研究計画書 Koga M, et al: Int J Stroke ;9:7- 脳梗塞治療新時代の到来: 急性期脳血管内治療のインパクト MRI ASPECTS FLAIRで塊状高信号病変なし 3か月後 modified Rankin Scale 説明と同意血栓溶解を含めた標準治療登録割付静注血栓溶解療法群標準内科治療群時間後症候性頭蓋内出血 NIHSSの改善 MRI 機械的血栓回収治療の追加 7日後 mrs NIHSSの改善 MRI 9日後 mrs Goyal M, et al for the HERMES collaborators : Lancet. ;387:73-3 脳血栓回収用デバイス脳動脈からこんな血栓が回収されます MERCI MERCI PENUMBRA SOLITAIRE TREVO REVIVE

5 7/9/ 迅速な治療開始が大事超急性期治療患者の伸長 IV tpa 転帰良好のOR 8 hm迄に再開通 hm迄に穿刺 h3m迄にrt-pa 穿刺までの時間再開通までの時間急性期血管内治療 3 Fransen PS, et al: JAMA Neurol. ;73():9-9 EVT施行例発症-再開通までの時間 (min) 39 3 Puncture to Reperfusion Door to Image 98 9 Image to Puncture Onset to Door 33 3 Dec Sep Oct 3 Sep (N=8) (N=39) 3 Oct Sep (N=3) Oct Sep Oct Sep (N=9) (N=8) 8年に健都へ移転予定

ステント挿入後脳心房細動心内血栓機械弁置血管末梢血管疾患も同じ換適応となる主な脳血管疾患非心原性脳梗塞心原性脳塞栓症脳静脈洞血栓症適応となる主な末梢血管疾患閉塞性動脈硬化症深部静脈血栓症肺血栓塞栓症静脈血栓塞栓症.

9 97 98 99 3 ダビガトランアピキサバンﾘﾊﾞｰﾛｷｻﾊﾞﾝエドキサバン 9 ワルファリン国内9 3か月後の自立度 mrs 9 ワルファリンの標的凝固因子ダビガトラン豊田一則他: 脳卒中 ;38:77-8 Toyoda K, et al: J Stroke Cerebrovasc Dis

6 7/9/ 急性期脳梗塞治療最近の話題抗凝固薬と抗血小板薬抗血小板薬. 超急性期治療の目的再開通治療静注血栓溶解急性期脳血管内治療へ確実/迅速に繋ぐ医療連携治療対象となる止血機構一次止血血小板血栓が主体作用機序血小板活性化の増幅に関わる機能的凝固因子産生の抑制放出物質からのシグナル伝達ないし凝固因子活性の阻害経路の抑制適応となる主な心疾患冠動脈疾患ステント挿入後脳心房細動心内血栓機械弁置血管末梢血管疾患も同じ換適応となる主な脳血管疾患非心原性脳梗塞心原性脳塞栓症脳静脈洞血栓症適応となる主な末梢血管疾患閉塞性動脈硬化症深部静脈血栓症肺血栓塞栓症静脈血栓塞栓症. 急性期慢性期心原性脳塞栓症予防のための上手な抗凝固療法おもな副作用 Osaka 7 May 7 二次止血フィブリン血栓が主体出血合併症豊田一則超実践的抗凝固薬の使いかた池田隆徳編 7 新たな経口抗凝固薬心房細動の有無と脳梗塞重症度 - 97例抗凝固薬生体の止血反応を抑えて病的血栓の形成を防ぐダビガトランアピキサバンﾘﾊﾞｰﾛｷｻﾊﾞﾝエドキサバン 9 ワルファリン国内9 3か月後の自立度 mrs 9 ワルファリンの標的凝固因子ダビガトラン豊田一則他: 脳卒中 ;38:77-8 Toyoda K, et al: J Stroke Cerebrovasc Dis ;:89-37 凝固カスケードと経口抗凝固薬 3 ﾘﾊﾞｰﾛｷｻﾊﾞﾝ 3 アピキサバンエドキサバン DOAC 対ワルファリン一次予防再発予防患者を含めた全体成績脳卒中+全身塞栓症活性化第Ｘ因子阻害薬リバロキサバンアピキサバンエドキサバン直接トロンビン阻害薬 DOACが良いワルファリンが良い DOACが良いワルファリンが良い大出血ダビガトラン NOAC: novel oral anticoagulant NOAC: non-vitamin K antagonist oral anticoagulant DOAC: direct oral anticoagulant Ruff CT, et al: Lancet. ;383:9-9.

7 7/9/ DOAC 対ワルファリン 3 脳梗塞慢性期 3-3 再発予防のための抗凝固療法一次予防再発予防患者を含めた全体成績. NVAFのある脳梗塞/TIA患者の再発予防にはダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバンないしワルファリンによる抗凝固療法が勧められるグレードB 頭蓋内出血を含め重篤な出血合併症はワルファリンに比較してダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバンで明らかに少ないのでこれらの薬剤の選択をまず考慮するよう勧められるグレードB 脳梗塞出血性脳卒中心筋梗塞全ての死亡頭蓋内出血消化管出血 DOACが良い. ダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバンのいずれかによる抗凝固療法時は腎機能年齢体重を考慮し各薬剤の選択と用量調節を行うよう勧められるグレードB ワルファリンが良い Ruff CT, et al: Lancet. ;383:9-9. 有効性主要評価項目試験デザイン: ENGAGE AF-TIMI 8試験無作為化ダブルブラインドダブルダミーイベントドリブン試験脳卒中又は全身性塞栓症の発現率 mitt集団/on-treatment期間 n=, 対象患者過去ヵ月以内に電気的記録によりAFが確認抗凝固療法の適応があり実施が予定されている CHADSスコア点症例数イベント数日本人,例を含む無作為化無作為化比率 :: 層別 CHADSスコア 3点 vs. 点用量調整減量の必要性エドキサバンmg群減量した場合3mg 日回経口投与承認用量外ハザード比 97. CI p値* 7, エドキサバン mg群 7, [.3,.99]. エドキサバン 3mg群 7, 3..7 [.87,.3]. ワルファリン群 TTR 中央値 =8. ワルファリン群 PT-INR. 3. 日回経口投与エドキサバン群ワルファリン群ハザード比 97. CI p..7 エドキサバン 3mg群承認用量 p値*.79 エドキサバン mg群エドキサバン3mg群減量した場合mg 日回経口投与年間発現率 /年. フォローアップ期間.8年中央値. エドキサバンが好ましい p=..38. ワルファリンが好ましい非劣性検定におけるp値非劣性マージン.38 有効性主要評価項目脳卒中又は全身性塞栓症の発現率の複合エンドポイント安全性主要評価項目大出血の発現率対象過去ヵ月以内に心房細動が確認され抗凝固療法の適応があるCHADSスコア点以上の心房細動患者,例方法対象者をワルファリン PT-INR. 3. 群 7,例エドキサバンmg 日回群 7,例エドキサバン3mg 日回群 7,例の3群に無作為化し.8年間中央値観察したエドキサバン群で無作為化時に体重がkg以下 CLCR ml/min が3以上以下 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤ベラパミルキニジン又はドロネダロンの併用のいずれかに該当した場合は投与量を半量に減量した無作為化時の体重kg以下 CLCR ml/min 3以上以下ベラパミルキニジン又はドロネダロン併用ドロネダロンは国内未承認承認時評価資料 ENGAGE AF-TIMI 8試験 39 7歳以上の日本人患者では日本国内の心房細動治療薬物ガイドラインを参考にPT-INR..としたドロネダロンは国内未承認承認時評価資料 ENGAGE AF-TIMI 8試験安全性主要評価項目大出血の発現率安全性解析対象集団症例数イベント数エドキサバン対ワルファリン年齢別の検討年間発現率 /年エドキサバン群ハザード比 9 CI p値* ワルファリン群 7, エドキサバン mg群 7, [.7,.9]. エドキサバン 3mg群 7,..7 [.,.]. ワルファリン群 TTR 中央値 =8. ハザード比 [9 CI].8 エドキサバン mg群エドキサバン 3mg群 p値* p. エドキサバンが好ましい p... ワルファリンが好ましいハザード比 9 信頼区間エドキサバンmg群虚血性脳卒中出血性脳卒中致死的な脳卒中大出血頭蓋内出血致死的な出血消化管出血優越性検定におけるp値対象過去ヵ月以内に心房細動が確認され抗凝固療法の適応があるCHADSスコア点以上の心房細動患者,例方法対象者をワルファリン PT-INR. 3. 群 7,例エドキサバンmg 日回群 7,例エドキサバン3mg 日回群 7,例の3群に無作為化し.8年間中央値観察したエドキサバン群で無作為化時に体重がkg以下 CLCR ml/min が3以上以下 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤ベラパミルキニジン又はドロネダロンの併用のいずれかに該当した場合は投与量を半量に減量した 7歳以上の日本人患者では日本国内の心房細動治療薬物ガイドラインを参考にPT-INR..としたドロネダロンは国内未承認主要評価項目(有効性) 主要評価項目(安全性).7. 脳卒中又は全身性塞栓症年間発現率 /年エドキサバンワルファリン群 mg群 Pint エドキサバンmg群が良いワルファリン群が良い Kato ET, et al: J Am Heart Assoc. ; pii: e33 承認時評価資料 ENGAGE AF-TIMI 8試験 7

7/9/ はじめに虚血リスクの尺度 Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (%/年) 多施設共同前向き観察研究, 国内実臨床データの解明非弁膜症性心房細動 NVAF を有する急性期脳梗塞 TIA患者抗凝固薬の選択内容と虚血出血イベントなど転帰の差異 C CHF: うっ血性心不全

8 7/9/ はじめに虚血リスクの尺度 Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement (%/年) 多施設共同前向き観察研究, 国内実臨床データの解明非弁膜症性心房細動 NVAF を有する急性期脳梗塞 TIA患者抗凝固薬の選択内容と虚血出血イベントなど転帰の差異 C CHF: うっ血性心不全 H HT: 高血圧 A Aging: 7y D DM: 糖尿病 S Stroke: 脳卒中/TIA 脳卒中全身塞栓症年間発症率 3 Gage BF, et al: JAMA 8:8 87, 未同定AFib患者は重症発症前CHADSと抗凝固薬服用率抗凝固 Afib既知, あり抗凝固無し CHADS 7.3% CHADS.9 CHADS.3% CHADS + 7.% CHADS 3.. CHADS % Afib未知, 抗凝固無し %.7 3. % % 既知AF % 33. 入院後判明AF 38% 既知AFib 未知AFib (-7) (-9) 退院時mRS - % % 3M mrs - % % 入院時NIHSS 8% % Homma K, et al: International Stroke Conference Toyoda K: Circ J ;79:37-39 時間をかけるほどAfibがみつかる植込み型心電図記録計: CRYSTAL AF REVEAL XT (Medtronic inc.) メタ解析研究,8例急性期脳梗塞 TIA 7.7% 発症9日以内のCryptogenic stroke 例か月後.%.7%.9% 3か月後 8.9%.% 初療室における心電図入院中の心電図モニタリングホルター心電図外来での携帯式ホルター心電図 3.% 3.% 外来テレメトリー体外装着型記録計植込み型記録計 Sposato LA, et al: Lancet Neurol ;: Sanna T, et al: N Engl J Med ;37:

7/9/ 退院時抗凝固薬選択 (9例) Apixaban pts (.%) 抗凝固無し 9 pts (.%) % Rivaroxaban 38 pts (.%).9 8. % % Warfarin pts (.8%) Dabigatran 3 pts (7.%) DOAC. 8% 7.. %. Wf % '/9-'/ '/7-'3/ '3/-'/3 Toyoda K, et al for SAMURAI Investigators: Int J Stroke ;:83-.

BAT AMED助成脳卒中研究者新ネットワークを活用した脳心血管疾患における抗血栓療法の実態と安全性の解明 The Bleeding with Antithrombotic Therapy Study (BAT) 多施設共同前向き観察研究脳血管障害や心血管病の発症予防再発予防を目的に経口抗血栓薬内服中の患者主要評価項目出血イベント大出血目標症例数例観察期間年間

9 7/9/ 退院時抗凝固薬選択 (9例) Apixaban pts (.%) 抗凝固無し 9 pts (.%) % Rivaroxaban 38 pts (.%).9 8. % % Warfarin pts (.8%) Dabigatran 3 pts (7.%) DOAC. 8% 7.. %. Wf % '/9-'/ '/7-'3/ '3/-'/3 Toyoda K, et al for SAMURAI Investigators: Int J Stroke ;:83-. 退院時自立度と薬剤選択 3か月後イベント Cumulative event rate (%) 脳卒中/全身塞栓症 DOAC Cumulative event rate (%) Toyoda K, et al for SAMURAI Investigators: Int J Stroke ;:83-. BAT AMED助成脳卒中研究者新ネットワークを活用した脳心血管疾患における抗血栓療法の実態と安全性の解明 The Bleeding with Antithrombotic Therapy Study (BAT) 多施設共同前向き観察研究脳血管障害や心血管病の発症予防再発予防を目的に経口抗血栓薬内服中の患者主要評価項目出血イベント大出血目標症例数例観察期間年間ヵ月毎に観察参加予定施設脳卒中臨床試験ネットワーク NeCST 参加施設を中心とした約施設 No.at Risk Warfarin NOAC HR.9 9% CI.-. Warfarin 頭蓋内出血 HR.7 9% CI.-. Warfarin DOAC Arihiro S, et al for SAMURAI Investigators: Int J Stroke ;: 急性期脳梗塞治療最近の話題. 超急性期再開通治療静注血栓溶解急性期脳血管内治療へ確実/迅速に繋ぐ医療連携. 急性期慢性期心原性脳塞栓症予防のための上手な抗凝固療法 Osaka 7 May 7 9

例 vs 28 例で有意差なかったが二次エンドポイントの mrs 例 vs 24 例と有意差を認めたこの研究は倫理的問題のため中止となっている AHA のガイドラインでは局所動注療法は全体として予後改善の効果があるが静注療法と治療成績に差はなかった静注療法と局所動注療法を比較

例 vs 28 例で有意差なかったが二次エンドポイントの mrs 例 vs 24 例と有意差を認めたこの研究は倫理的問題のため中止となっている AHA のガイドラインでは局所動注療法は全体として予後改善の効果があるが静注療法と治療成績に差はなかった静注療法と局所動注療法を比較脳梗塞の急性期治療 (061115) 症例検討会で脳梗塞の治療についての考察があったので加筆修正して自分なりにまとめてみた結局のところアスピリンは投与するに十分な理由がある rt-pa( アルテプラーゼ ) 静注療法は症例を選べば有効短期的予後を期待するのであればグリセロール高血圧がひどければ降圧薬が有効他の治療は患者と相談しなければ決められない盲目的慣習的に投与している場合にはその理由を自問するべきである

急性期脳梗塞治療： 最近の話題

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