ADaM 留意点 2 トレーサビリティ OpenCDISC Validation CJUG ADaM ( 武田薬品工業株式会社 ) 高浪洋平 CJUG ADaM ( 株式会社中外臨床研究センター ) 坂上拓 1
ADaM 留意点 2 トレーサビリティ OpenCDISC Validation 2
トレーサビリティ (Traceability) Metadata traceability 解析結果, 変数のソースや導出方法をメタデータに記載する. CRF(EDC) データや SDTM データから解析結果までの流れを把握できる. Data point traceability SEQ 変数等のデータソースとの関係が直接把握できる変数を格納する ( レコードレベルのトレース ). Data point traceabilityの提供の有無に関わらず, Metadata traceabilityは常に解析に用いる値がどう導出されたかを明確に説明しなければならない. レビューアーは上記を確認することで, ソース, 導出方法, 解析に使用した変数等を把握することができる. EDC/RAW SDTM ADaM TLFs CRF Define.xml Define.xml with Analysis Results Metadata 3
ADaM におけるトレーサビリティ Metadata traceability を担保するための方法 Define.xml Dataset Metadata や Variable Metadata SDTM や他の ADaM データセットからの導出方法の記述 Analysis Results Metadata 解析結果導出に関する情報の記述 4
ADaM におけるトレーサビリティ Data point traceability を担保するための方法 VISIT,VISITNUM,--SEQ 等の保持 SRC-- 変数の作成 SRCVAR に AVAL または AVALC に関連する変数名を格納する. SDTM の --SEQ または ADaM の ASEQ( データセット内の被験者内で一意 ) の値を SRCSEQ に格納する. ADaM から ADaM を作成する場合, また, 複数のデータセット (ADaM や SDTM) から ADaM を作成する場合は,SRC-- が有用である. 実用的でない場合もある. 日誌等, 多くのレコードを用いて導出する場合等 ASEQ は ADaMIG V1.1 ドラフトで追加されたので V1.0 には記載されていない 5
ADaM のトレーサビリティの事例 1 複数のデータセットのトレーサビリティ 生存時間解析用データを DS と VS から作成する場合 イベント : 入院,DBP>90,SBP>140 のうち最も早く発生したもの センサー : イベントが起こらずに試験中止または完了 SRC-- を使用することで, サブイベントについても対応可能, かつトレーサビリティも担保できる. 各サブイベント トレーサビリティ用の変数 SRC-- メインのイベント 6
ADaM のトレーサビリティの事例 2 新たな解析パラメータを作成する場合のトレーサビリティ egfr(ml/min/1.73m**2)=194*cr -1.094 *Age -0.287 (*0.739( 女性の場合 )) PARAMCD=MDRD_GFR として追加 トレーサビリティ用の変数 (LBSEQ,VISITNUM) LBSEQ は欠測 7
ADaM のトレーサビリティの事例 3 ADTTE で中間データセットを作成する場合 イベントの特定までに候補のレコードがあり, トレーサビリティの確保のために中間データセットも作成して残しておく. イベント :B 型肝炎の抗体陽転 (HBeAg Seroconversion) の定義 ベースラインで抗体陽性 2 時点連続で抗原陰性 2 時点連続で抗体陽性 HBeAg Seroconversion までの期間は以下を最初に満たすまでの期間と定義する. ベースラインで抗原陽性の被験者において, 抗原が 2 時点連続または最終観察で陰性, かつ抗体が陽性 最終の非欠測の検査で上記を満たさない場合はセンサー ベースラインで抗原陰性の被験者は解析から除外される. 評価は臨床検査で実施される (ADLB がソース ). 8
ADaM のトレーサビリティの事例 3 ADTTE で中間データセットを作成する場合 元データ (ADLB の一部 ) AVALC に結果が格納されている. トレーサビリティ用の変数 9
ADaM のトレーサビリティの事例 3 ADTTE で中間データセットを作成する場合 中間データセット (ADTTE1) 単一イベント (T2HBeAg,T2HBeAB) と複合イベント (T2SERO) のレコードをそれぞれ作成 SRC-- 変数には ADLB の ASEQ を格納 トレーサビリティ用の変数 (ADLB の ASEQ) 新たに作成した ASEQ 10
ADaM のトレーサビリティの事例 3 ADTTE で中間データセットを作成する場合 最終データセット (ADTTE2) 複合イベント (T2SERO) の結果のみを格納. SRC-- 変数には ADTTE1 の ASEQ を格納 トレーサビリティ用の変数 (ADTTE1 の ASEQ) 新たに作成した ASEQ 11
ADaM 留意点 2 トレーサビリティ OpenCDISC Validation 12
OpenCDISC Validator CDISC 形式のデータのバリデーションツール (http://www.opencdisc.org/projects/validator) 無償版と有料版があり, サポートやカスタマイズ機能等は有料版のみに含まれる ( 最新バージョンは 2.0.2). SDTM,ADaM,Define.xml,SEND のバリデーションに加えて,Define.xml の生成やデータ変換も実行できる. 規制当局側でも電子データ受領時に実行されるため, 申請者側での実行は必須 13
ADaM における OpenCDISC 留意事項 1. データセットタイプの判別 2. 相対時間変数のbestフォーマット 3. AVALとAVALCの組み合わせ 4. 桁丸め (CHGとPCHG) 5. 統合解析関連 (DMやEX 等のソースの指定 ) 6. Analysis result metadata( スキーマに関するエラー ) 14
1. データセットタイプの判別 OpenCDISC では以下のルールで, データセットを ADSL, BDS (nontime to event, time to event), ADAE に判別する. Dataset ADSL Rule データセット名 BDS 以下の変数が 1 つ以上存在する場合 : PARAMCD, PARAM, AVAL, AVALC, ADT, ASTDT, ASTDT, CNSR, CNSDTDSC, EVNTDESC, --TRT (CMTRT, EXTRT, ECTRT, SUTRT, PRTRT, SGTRT, XCTRT) BDS (time to event) TTE variables (CNSR, CNSDTDSC, EVNTDESC, STARTDT, ADT etc.) がデータセットに存在する CNSR に値が格納されているレコードが存在する ADAE データセット名 15
1. データセットタイプの判別 1 Processed Sources バリデーションが実施されたデータセット OpenCDISC ver. 2 で ADaM の Class として定義されるのは ADSL, BDS, ADAE 2 Unprocessed Sources バリデーションが実施されなかったデータセット OpenCDISC ver. 2 では,OCCDS として ADCM, ADMH を作成した場合でも,ADAE と同じ判定はされない (Label/Class=Unknown & Reason=Missing となる ) 3 SDTM (DM, EX) との整合性の確認 ADaM dataset と SDTM の DM, EX domain を一緒に OpenCDISC のチェックをかえることにより, DM と EX domain との整合性を確認することができる define.xml との整合性の確認も可能 16
2. 相対時間変数の best フォーマット 変数のフォーマットについて SAS 日付値 日時値については,IG に従って Date 型のフォーマットを付与する. SAS 日付値 日時値以外の変数については特に決まりはなく, 以下の例示のように各社対応は様々 一律フォーマットを付与しない 数値変数は一律 best. 数値変数は w.d. BDS の ARELTM( 相対時間 ) に best. を付与すると,OpenCDISC Validator で,**TM の変数に正しくフォーマットが付与されていないという主旨のエラーが出る. 17
2. 相対時間変数の best フォーマット OpenCDISC のバグを把握しておくには FORUM をチェック http://www.opencdisc.org/forum CHANGELOG.txt をチェック Forum からの抜粋前述の AD0042 がバグであることが明記されている 18
2. 相対時間変数の best フォーマット OpenCDISC のバグを把握しておくには FORUM をチェック http://www.opencdisc.org/forum CHANGELOG.txt をチェック CHANGELOG.txt (ver. 2.0.1) 19
3. AVAL と AVALC の組み合わせ AVAL と AVALC 間でユニークな組み合わせにならない場合がある AVALC を適切な小数点桁数で丸めた場合, 又は.0 と表示した場合に, AVAL と AVALC が 1 対 1 にならないため, エラーとなる. 定量上限を超えるデータを上限値に置き換える場合 AVALC で >3 と 3 のデータが AVAL で 3 となり,1 対 1 にならない. 20
4. 桁丸め (CHG と PCHG) CHG( 変化量 ) と PCHG( 変化率 ) で数値の桁を丸めると不一致のエラーが発生する OpenCDISC validator 内でのチェックルール 桁の丸め CHG = AVAL BASE PCHG = (AVAL - BASE) / BASE * 100 PCHG = round((aval - BASE) / BASE * 100,.1) CHG, PCHG に格納する値は社内ポリシーに関わってくる CSR 等における結果の再現性を確保するためには桁を丸める必要がある CHG, PCHG のように算出を要する変数は, 同様のチェック ID で, 数値精度に伴う不一致も検出される 21
5. 統合解析関連 (DM や EX 等のソースの指定 ) 統合解析用 ADaM のソース 併合 SDTM がソースデータではない場合,DM,EX ドメイン等を指定できない. ドメインが指定されていない Notice が出力される. 22
6. Analysis Results Metadata( スキーマに関するエラー ) Define.xml のバリデーション Analysis Results Metadata は OpenCDISC でサポートされていないため, 不正な Element,Element や Attribute の位置に関するエラーが発生する. 23
References CDSIC ADaM http://www.cdisc.org/adam OpenCDISC http://www.opencdisc.org/ 坂上拓 (2015) OpenCDISCのバリデーションルールとともにDefine-XML specification (ver. 2.0) を紐解く SASユーザー総会 2015 CJUG ADaM OpenCDISC Team 内部資料 ( 公開予定 ) Madhura Paranjape, Trupti Bal. Interpreting ADaM Standards with OpenCDISC. PhUSE 2012 24