VTEの予防と治療アップデート

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まいかみやくぼ
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1 VTE の予防と治療アップデート慈恵 ICU 勉強会 2016 年 6 7 貴久

2 略語がたくさん出てきます VTE: Venous Thromboembolism DVT: Deep venous thrombosis PE: Pulmonary embolism UFH: Unfractionated heparin LMWH: Low-molecular-weight heparin VKA: Vitamin K antagonist NOAC: Novel(new) oral anticoagulant GCS: Graduated compression stocking IPC: Intermittent pneumatic compression

3 本の内容 1VTE 予防 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

4 本の内容 1VTE 予防 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

5 VTE 予防のおさらい ügcs vs IPC ülmwh vs UFH

6 Intermittent Pneumatic Compression or Graduated Compression Stockings for Deep Vein Thrombosis Prophylaxis? Ann Surg 2010;251: /12/2 慈恵 ICU 勉強会より IPC=GCS IPC>GCS

7 Stratified Meta-Analysis of Intermittent Pneumatic Compression of the Lower Limbs to Prevent Venous Thromboembolismin Hospitalized Patients Circulation. 2013;128: RCTs, 16164pts. 9 RCTs (IPC vs. GCS) 対象 : 入院患者 DVT: RR % CI , P=0.02; I 2 =0% IPC > GCS PE: RR % CI , P=0.43; I 2 =0%) 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

8 Heparin Thromboprophylaxis in Medical-Surgical Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials Crit Care Med 2013; 41: ü , EMBASE, MEDLINE, and Cochrane Reviews ü Design: RCT Population: Medical/surgical critically ill patients (>18yo) Intervention: Any heparin vs. other or no prophylaxis Outcome: Any VTE, major bleeding, HIT, or mortality ü 7 RCTs: UFH vs. control (2) LMWH vs. control (1) LMWH vs. UFH (4) 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より改変

9 Heparin vs. Placebo ヘパリン投与群で PE が少ない 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

10 LMWH vs. UFH LMWH 投与群で PE が少ない 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

11 Heparin Thromboprophylaxis in Medical-Surgical Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials Crit Care Med 2013; 41: ü ヘパリンによる予防を行うことで ( なしと比べて ) DVT PE は減少する Major bleeding は変わらない死亡率は変わらない ü LMWHによる予防を行うことで (UFHと比べて) PEは減少する(DVTは変わらない) Major bleedingは変わらない死亡率は変わらない 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

12 Neurocrit Care. 2016;24:47-60.

13 Ø 脳梗塞脳出くも膜下出頭部外傷開頭術後管内治療後などの neurocritical care を受ける患者が対象 Ø2013 年 1 から過去 30 年間の献に基づく Ø 推奨度を strong, weak 根拠の質を high, moderate, low で記載

14 Neurocritical care における VTE 神経疾患に伴う活動の低下は VTE 発の危険性をめる PE 発率は虚性卒中で 2.5% くも膜下出で % 脊髄損傷では % Mayo Clin Proc. 1997;72(4): Neurocrit Care. 2011;15(2): Spinal Cord. 2002;40(6): くも膜下出に合併する VTE は院期間の延肺合併症感染症脳管攣縮の発率の上昇に関連する J Clin Neurosci. 2014;21(2):282-6.

15 脳梗塞 IPC に加えて UFH より LWMH の予防的投与を推奨 Strong, high-quality 明らかに有害とする根拠はないが VTE 予防効果の根拠も乏しいため弾性ストッキングの使は推奨できない推奨度なし外減圧術後もしくは管内治療後直ちに UFH か LWMH 単独もしくは IPC を加えた予防を開始することを推奨ただし rtpa 投与がわれた場合投与から 24 時間あける Weak, low-quality

$The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemicstroke (PREVAIL Study): an open-label randomised$

16 The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemicstroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison デザインランダム化較試験対象での歩が不可能な虚性脳卒中患者法発症から 48 時間以内に LMWH(enoxaparin)40mg 下注を受ける群と UFH5000 単位の下注を受ける群にランダムに割り付け endpoint DVT, 症候性の PE, 致死的な PE 頭蓋内出, その他の出, 死亡率 Lancet. 2007;369(9570):

17 結果エノキサパリン投与群で DVT, VTE 発が有意に少ないが PE 発率は同等頭蓋内以外の出はエノキサパリン投与群で有意に多いがそれ以外の出および死亡率に有意差なし

18 2015/9/1 慈恵ICU勉強会より

19 脳出院直後からのIPCとGCSの両もしくはいずれかによる予防を推奨 Strong, high-quality 腫の拡および凝固障害が認められない場合院から 48 時間以内のUFHまたはLMWHの下注が望ましい Weak, low-quality ヘパリンでの予防が開始された患者にもIPCを継続することが望ましい Weak, low-quality

20 Efficacy and safety of anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism in patients with acute cerebral hemorrhage: a meta-analysis of controlled studies J. Thromb Haemost 2011;9(5): デザインメタ解析対象脳出発から6 以内に開始された抗凝固療法のVTE 予防効果について検討した献 ( 対照群はGCSもしくは無治療 ) エンドポイント VTE(DVR, PE) の発率最終診察時点での死亡率腫の増の有無

21 [ DVT [ PE [ 腫 [ 死亡率結果抗凝固療法をった群で PE 発が有意に少ない腫の増は抗凝固療法群で多い傾向があるが有意差なし死亡率は抗凝固療法群で低い傾向があるが有意差なし

22 2015/9/1 慈恵ICU勉強会より

23 くも膜下出全ての患者における UFH での予防を推奨ただし動脈瘤の再破裂の危険性があり術が想定される場合は開始を送る Strong, high-quality 院後可能な限り早期の IPC の開始を推奨 Strong, moderate-quality UFH による予防は動脈瘤の外科的処置もしくはコイリング後 24 時間以降の開始を推奨 Strong, moderate-quality

24 Prevention of Venous Thromboembolism in Neurosurgery Chest. 2008; 134(2): デザインメタ解析対象年に発表された脳神経外科周術期の VTE 予防効果について検討したランダム化較試験および前向きコホート研究介内容は UFH, LMWH, GCS IPC endpoint VTE の発率頭蓋内出の発率出の発率

25 DVT ICH 結果 UFH 群と LMWH 群で DVT 発率に有意差なし LMWH 群はプラセボおよび IPC, GCS と較して頭蓋内出の発率が有意にい

26 頭部外傷受傷からもしくは開頭術終了から 24 時間以内の IPC の開始を推奨 ( 虚性卒中や脳外科術後の予防の根拠に基づく ) Weak, low-quality 受傷から時間もしくは開頭術終了から 24 時間以内の LMWH か UFH の開始を推奨 Weak, low-quality

27 Traumatic Brain Injury Is Associated With the Development of Deep Vein Thrombosis Independent of Pharmacological Prophylaxis デザイン後ろ向きコホート研究 J Trauma. 2009;66: 対象年に単施設に院した外傷患者法頭部外傷の有無による VTE の発率を薬物 (LMWH or UFH) による予防的介が開始された時期で分けて解析結果予防的介の開始時期に関係なく頭部外傷患者はそれ以外の外傷患者よりい DVT の発リスクを負う

28 脊髄損傷受傷から 72 時間以内で可能な限り早期に予防的介を開始することを推奨 Strong, high-quality 機械的な予防法単独での使は推奨しない Weak, low-quality

29 出がコントロールされてから可能な限り早期の LMWH もしくは UFH の使を推奨 Strong, moderate-quality LMWH, UFH が使できない場合 IPC の使を推奨 Weak, low-quality

30 Primary prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in acute spinal cord injured patients. Early admitted patient Spinal Cord. 2002;40(6): デザイン前向き研究法脊髄損傷患者を受傷から早期 (72 時間以内 ) とそれ以外 (7-28 平均 12 ) に VTE 予防を開始する群に割り付け予防は LMWH+IPC+GCS+mobiliization endpoint DVT の発率結果早期に予防を開始した群で DVT 発が少ない傾向にあった ( 統計学的解析なし ) Late admitted patient

31 Dalteparin vs low-dose unfractionated heparin for prophylaxis against clinicall evident venous thromboembolism in acute traumatic spinal cord injury: a retrospective cohort study. デザイン後ろ向きコホート研究 Journal Spinal Cord Med. 2008;31(4): 対象単施設の外傷性脊髄損傷患者のうち薬物的 VTE 予防を受けた者法 LMWH 群 (5000U/day) と低量 UFH 群 (10000U/day) に分けて解析 endpoint VTE 発率 HIT 発率出の発率結果 LWMH と UFH の VTE 予防効果に有意差なし合併症についても有意差なし (47) (43)

32 開頭術後予定開頭術後 24 時間以内のIPCとLMWHもしくは UFHの開始を推奨 Strong, moderate-quality グリオーマ摘出術後 24 時間以内の IPC と LMWH もしくは UFH の開始を推奨 Strong, moderate-quality

33 Low Rate of Venous ThromboembolismAfter Craniotomy for Brain Tumor Using Multimodality Prophylaxis Chest. 2002;122(6): デザインランダム化重盲検較試験法脳腫瘍摘出術を受ける患者を GCS と IPC に LMWH(enoxaparin) を併する群と UFH を併する群に割り付け endpoint 退院前に超波検査で DVT と診断される患者の割合結果両群で予防効果に有意差なし

34 Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery N Engl J Med. 1998;339(2):80-5. デザインランダム化重盲検較試験法予定の脳神経外科術を受ける患者を術後 24 時間以内に LMWH(enoxaparin) を開始する群とプラセボ群に割り付けいずれの群においても腿までの GCS を併 endpoint VTE の発率出の発率

35 結果 VTE 発率は LMWH 投与群で有意に低い出の発率は両群で有意差なし

36 Neurocritical care の VTE 予防まとめ疾病予防法開始時期虚性卒中脳出くも膜下出頭部外傷脊髄損傷 LMWH+IPC 減圧術 rt-pa 後は LMWH or UFH+IPC IPC and/or GCS 腫の増がなければ +LMWH or UFH IPC クリッピング or コイリング後は +UFH IPC+LMWH or UFH LMWH or UFH ヘパリンが禁忌の場合 IPC 院後減圧術後は直ちに rt-pa 後は 24 時間後院後直ちにヘパリンは 48 時間以内院後直ちに (IPC) 術後 24 時間後以降 (UFH) 受傷 or 術後 24 時間以内 (IPC) 受傷後時間 ( ヘパリン ) 出の懸念がなくなり次第直ちに予定開頭術後 IPC+LMWH or UFH 術後 24 時間以内

37 本の内容 1VTE 予防 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

38 VTE の治療のおさらい

2.1. Initial anticoagulation for patients with acute DVT of the leg acute DVT of the leg treated with VKA: è initial treatment with parenteral anticoagulation (LMWH, fondaparinux, IV UFH, or SC UFH)

39 2.1. Initial anticoagulation for patients with acute DVT of the leg acute DVT of the leg treated with VKA: è initial treatment with parenteral anticoagulation (LMWH, fondaparinux, IV UFH, or SC UFH) î no treatment (1B) Anticoagulation prior to receipt of the results of diagnostic work-up for VTE High suspicion of acute VTE: è parenteral anticoagulants while awaiting the results (2C) Intermediate suspicion of acute VTE, and results delayed > 4 hours: è parenteral anticoagulants (2C) Low suspicion: è no treatment if results within 24 h (2C) 2012/5/22 慈恵 ICU 勉強会より

40 2.5 Choice of Initial Anticoagulant Regimen in Patients With Proximal DVT Acute DVT of the leg (proximal) è we suggest LMWH (once daily, 2C) or fondaparinux î IV UFH (2C) and î SC UFH (2B for LMWH; 2C for fondaparinux) 2.10 Systemic Thrombolytic Therapy for Acute DVT Acute proximal DVT of the leg è anticoagulant therapy alone î systemic thrombolysis (2C) 2012/5/22 慈恵 ICU 勉強会より

41 Chest. 2016;149(2):

42 ØACCP 9 th guideline の部分的なアップデート ØVTE(DVT, PE) に対する抗凝固療法 ØACCP 9 th guidelineと同様に推奨度がgrade1-2 根拠の強さがGrade A-Cでされる

43 long-term(3 months) therapy 担癌患者の下肢 DVT, PE の治療には LMWH より VKA が望ましい Up date! 担癌患者の下肢 DVT, PE の治療には VKA より NOAC が望ましい Grade 2B 担癌患者の下肢 DVT, PEの治療にはVKA, dabigatoran, rivaroxabanよりlmwhが望ましい Up date! 担癌患者の下肢 DVT, PEの治療にはNOAC, VKAより LMWHが望ましい Grade 2C

44 Clinical and Safety Outcomes Associated With Treatment of Acute Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-analysis JAMA. 2014;312(11): デザインネットワークメタ解析対象 1946 年 2014 年 2 に発表された急性発症の VTE の薬物治療後の再発および重な出について検討したランダム化較試験 endpoint VTE の再発率重な出率

45 結果 NOAC は他の薬剤と同等以上の再発予防効果をし重な出も減少させる傾向をした

46 Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis J Thromb Haemost. 2014; 12: デザインメタ解析対象 2013 年 10 までに発表された VTE 治療における NOAC と VKA の効果を較した 5 つのランダム化試験 endpoint VTEの再発率致死的なPEの発率全死亡率重な出致死的な出の発率など重な出 : ヘモグロビンが 2g/dl 以上低下 2 単位以上の輸を要した頭蓋内脊髄眼球内膜内関節内コンパートメント症候群を伴う筋内

47 結果 NOAC 群と VKA 群で VTE 再発率死亡率に有意差なし重な出頭蓋内出致死的な出は NOAC 群で有意に少ない

48 The treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Thromb Haemost. 2012;107(4): デザインメタ解析対象 LMWH と VKA の VTE 治療効果について較した 17 の献 LMWH の種類は enoxaparin, dalteparin, bemiparin, tinzaparin endpoint VTE 発率出の発率担癌担癌のサブグループについても解析

49 結果担癌患者における DVT および全 VTE の発率は VKA 群より LMWH 群で有意に低い出の発率は両群で同等

50 再発 VTE NOACもしくはVKAによる治療中にVTEが再発した場合 LWMHへの変更が望ましい Grade 2C 新規 LMWH による治療中に再発した場合投与量を 1/4-1/3 程度増量することが望ましい Grade 2C 新規

51 Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients J Thromb Haemost. 2009; 7(5): デザイン後ろ向きコホート研究対象 LMWH もしくは VKA での抗凝固療法中に VTE が再発した担癌患者 70 法治療量 LMWH 20-25% 増量を4 週間以上維持量 LMWH 治療量を6-12 週間低量 LMWH 治療量を1かその後維持量を継続 VKA LMWH 治療量を1かその後維持量を継続観察項再発の診断から 3 か以降の VTE 再々発再発の診断から 3 か以降の出の発

52 結果介から 3 か後の時点で再々発は 6/70 (9.9%) 出は全観察期間で 3/70 (1 年あたり 4.8%) VTE および出による死亡なし存期間の中央値は再発から 11.8 か再々発から 4.8 か

53 IVC フィルター抗凝固療法がわれている急性期の DVT, PE の患者への下静脈フィルターの追加は推奨しない Grade 1B 変更なし

54 Effect of a Retrievable Inferior Vena Cava Filter Plus Anticoagulation vs Anticoagulation Alone on Risk of Recurrent Pulmonary Embolism: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2015;313(16): /8/25 慈恵 ICU 勉強会より改変

55 結果割り付けから 3 かおよび 6 かの時点での VTE 再発率および量出や死亡などの合併症発率に有意差なし

56 GCS による PTS 予防急性期の DVT 患者への GCS の使を推奨急性期のDVT 患者のPTS 予防的にGCSを使しないことが望ましい PTS: Post thrombotic syndrome 患肢の腫脹疼痛鬱滞性膚炎潰瘍などを呈する DVT の慢性期合併症 Grade 2B

57 Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomized placebo-controlled trial Lancet. 2014; 383: デザイン三重盲検ランダム化較試験対象アメリカカナダの24 施設初発の下肢 DVT 患者法発症後にGCS 使群とプラセボ群に無作為に割り付け 2 年間使を継続させる endpoint PTSの発率

58 結果 PTS の発率に有意差なしその他 DVT 発率死亡率にも有意差なし

59 上肢の DVT 腋窩静脈やより中枢の静脈に発した上肢 DVT 患者には栓溶解療法より抗凝固療法単独が望ましい Grade 2C 変更なし栓溶解療法がわれた上肢 DVT 患者に対してはわれていない患者と同等の抗凝固療法をうことを推奨 Grade 1B 変更なし

60 VTE の治療 up date まとめ ü 初発 VTE の long-term therapy( 発から 3 か間 ) として担癌患者では LMWH それ以外では NOAC ü 再発 VTE に対して LMWH への変更すでに投与中であれば 1/4-1/3 の増量 ü 抗凝固療法中の IVC フィルター挿は推奨されない üpts 予防的の GCS 使は推奨されない

61 本の内容 1VTE 予防 (neurocritical care 編 ) 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

62 PE 治療のおさらい

63 2014/7/29 慈恵 ICU 勉強会より

Eur Heart J. 2014; 35: 3033-69, 3069a-3069-k.

64 Eur Heart J. 2014; 35: , 3069a-3069-k. 急性期の死亡リスクによって治療法が異なる 2008 年版から intermediate risk に high, low の分類が追加 myocardial injury cardiac laboratory biomarkers PESI(Pulmonary Embolism Severity Index) が追加

65 PESI(Pulmonary Embolism Severity Index) 患者の基礎疾患や状態によって 30 死亡率を予測するスコア

67 J Am Coll Cardiol. 2016;67:

68 栓溶解薬の全投与低圧が存在し出のリスクが低い PE 患者に対して栓溶解薬の全投与をうことが望ましい Grade 2B エビデンスの質変更

69 栓溶解薬の全投与低圧が存在しないほとんどの PE 患者に対する栓溶解薬の全投与は推奨しない Grade 1B エビデンスの質変更圧の低下は認めないが抗凝固療法開始後に状態が悪化した出リスクの低い患者に対して栓溶解薬の全投与が望ましい Grade 2C 新規

70 2014/7/29 慈恵ICU勉強会より

71 2014/7/29 慈恵 ICU 勉強会より

72 Thrombolysis for Pulmonary Embolism and Risk of All-Cause Mortality, Major Bleeding, and Intracranial Hemorrhage JAMA. 2014;311(23): デザインメタ解析対象 2014 年 10 までに発表された PE 患者への栓溶解と抗凝固の効果を検討したランダム化較試験 endpoint 全死亡率重な出の発率

73 結果栓溶解療法群で全死亡率は有意に低く頭蓋内出重な出の発率は有意にい

74 Subsegmental PE の治療下肢 DVT のない subsegmental( 区域枝に塞栓がない ) PE 患者に対して i) 再発リスクが低い場合は経過観察を ii) 再発リスクがい場合は抗凝固療法を推奨 Grade 2C 再発リスク : 院中活動性低下担癌など抗凝固薬の種類については記載なし新規

75 Subsegmental PE の診断は中枢に発した PE より異常所が少ないため疑陽性が多い J Neurosurg. 2007;106(4): Subsegmental PEが抗凝固療法の適応とる程に再発増悪の危険性がいか論は出ていない N Engl JMed. 1998;339(2):80 5. な結抗凝固療法の適否の判断に圧迫下肢静脈エコーでの DVT の鑑別が有 Eur Heart J. 2014;35: , 3069a 3069k.

76 カテーテル治療栓溶解療法をう場合 CDT(Catheter Direct Therapy) より静脈からの全投与が望ましい Grade 2C 新規低圧が存在する PE 患者で i) 出の危険性がい ii) 全投与による栓溶解に失敗したまたは iii) ショックのため栓溶解の効果発現前に死亡が予期される場合適切な環境が整っていればカテーテル補助下の栓除去を試みることが望ましい Grade 2C 新規

77 Randomized, Controlled Trial of Ultrasound-Assisted Catheter-Directed Thrombolysisfor Acute Intermediate-Risk Pulmonary Embolism Circulation. 2014;129(4): デザインランダム化較試験対象右室拡 (RV/LV >1) があり低圧 (sbp<90mmhg) がないintermediate risk PE 患者法 CDT+ 抗凝固 (UFH) 群と抗凝固単独群に無作為に割り付け CDT 群 30 抗凝固群 29 endpoint 治療前に測定されたRV/LV の24 時間後の変化 USAT(Ultrasound-Assisted Catheter-Directed Thrombolysis) カテーテル先端を両側もしくは側の肺動脈下葉枝に置き rt-pa 20 or 10mg を 15 時間かけて注同時にカテーテルより栓破壊の補助を的とした超波を発させる

78 結果 CDT 群で 24 時間後の RV/LV が有意に低い右室収縮機能不全の改善も CDT 群で多い治療に関連する死亡重な出は両群で認められず CDT 群で過性の喀が 2 例

79 CDT は局所的に直接栓溶解薬を注できるカテーテル体による栓の破壊が期待できるなどの利点がある栓溶解薬の CDT と全投与とのランダム化較研究が存在しないため現時点では有効性は実証されていない

80 PE の治療まとめ ü 栓溶解療法は低圧を伴う PE に対して推奨される ü 状態の悪化した intermediate-high risk PE に対しても栓溶解療法を考慮 üsubsegmental PE は再発リスクを評価して抗凝固療法か経過観察かを判断 ücdt の有効性の研究は不分であり現時点で般の治療としては推奨されない

81 全体のまとめと私 Neurocritical Care における VTE 予防の各論をまとめた献は少ないため指針としての価値はい中枢神経疾患の中でも特に出性の疾患の VTE 予防に関する研究は規模なものが多く根拠は総じて弱い傾向にある 2012 年以降の NOAC の研究の蓄積から VTE 治療の推奨内容が変更となったことが印象的であった

82 全体のまとめと私 2014 年の ESC の PE ガイドライン改定後の治療成績について ACCP ガイドラインの改定も踏まえた研究が期待される CDT など新しい PE 治療の可能性がされつつあるが分な知は蓄積されておらず標準的な治療としての推奨は現時点では困難であろう

31 Venous thromboembolism VTE Deep vein thrombosis DVT VTE DVT DVT VTE VTE VTE VTE VTE VTE VTE VTE 31.1 VTE (Elastic stocking ES) (Intermittent pneuma

31 Venous thromboembolism VTE Deep vein thrombosis DVT VTE DVT DVT VTE VTE VTE VTE VTE VTE VTE VTE 31.1 VTE (Elastic stocking ES) (Intermittent pneumatic compression ICP) (Low dose unfractionated heparin