脳卒中治療ガイドライン 2015 の evidence level と recommendation grade 脳卒中の evidence level に関する本委員会の分類 (2015) Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels

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1 ここに公開する 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] の 25 項目を 脳卒中治療ガイドライン 2015 第 1 版の該当項目と差し換えます 2017 年 9 月 26 日一般社団法人日本脳卒中学会理事長宮本享脳卒中ガイドライン [ 追補 2017] 委員会委員長森悦朗 [ 追補 2017 ] 作成のための文献検索 2015 年版 ( 2013 年 12 月末 ) 以降の2014 年 1 月 ~2015 年 12 月末の文献を検索した 言語は日本語と英語に限定した (Cochraneデータベースは多言語も含む) 2016 年 1 月以降に発表された論文でも 特に重要と認めた論文はハンドサーチ文献として引用した [ 追補 2017 ] 作成の原則 レベル 1 のエビデンスを追補した レベル 3 以下だったエビデンスがレベル 2 となっていて 特に重要と考えられるものを追補した [ 追補 2017 ] 引用文献の表示の原則 追補に当たり追加した引用文献の番号は 追 ) と表示した 追補作成に当たり削除した引用文献の番号は欠番とした COI 申告 日本脳卒中学会脳卒中ガイドライン [ 追補 2017] 委員会の構成員は 日本医学会が定める診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンスに則り conflict of interest(coi) に関する自己申告を行っています COI 自己申告は 日本脳卒中学会ホームページ ( の 脳卒中治療ガイドライン で公開しています 転載許諾 二次利用 脳卒中治療ガイドライン2015[ 追補 2017] の内容を無断で複製 転載することを禁じます 転載許諾 二次利用などの申請については 日本脳卒中学会ホームページ を参照してください 1

2 脳卒中治療ガイドライン 2015 の evidence level と recommendation grade 脳卒中の evidence level に関する本委員会の分類 (2015) Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence 和訳 質問 その問題はどの程度よくあるのか? この診断検査またはモニタリング検査は正確か? ( 診断 ) 治療を追加しなければどうなるのか? ( 予後 ) この介入は役に立つのか? ( 治療利益 ) よくある被害はどのようなものか? ( 治療被害 ) まれにある被害はどのようなものか? ( 治療被害 ) この ( 早期発見 ) 試験は価値があるか? ( スクリーニング ) ステップ 1 ( レベル 1 * ) 特定の地域かつ最新のランダム化サンプル調査 ( または全数調査 ) 一貫した参照基準と盲検化を適用した横断研究のシステマティックレビュー 発端コホート研究のシステマティックレビュー ランダム化試験または n-of-1 試験のシステマティックレビュー ランダム化試験のシステマティックレビュー ネスティッド ケース コントロール研究のシステマティックレビュー 問題が提起されている患者での n-of-1 試験 または劇的な効果のある観察研究 ランダム化試験または n-of-1 試験のシステマティックレビュー ランダム化試験のシステマティックレビュー ステップ 2 ( レベル 2 * ) 特定の地域での照合が担保された調査のシステマティックレビュー ** 一貫した参照基準と盲検化を適用した個別の横断的研究 発端コホート研究 ランダム化試験または劇的な効果のある観察研究 個別のランダム化試験または ( 例外的に ) 劇的な効果のある観察研究 ランダム化試験または ( 例外的に ) 劇的な効果のある観察研究 ランダム化試験 ステップ 3 ( レベル 3 * ) 特定の地域での非ランダム化サンプル ** 非連続的研究 または一貫した参照基準を適用していない研究 ** コホート研究またはランダム化試験の比較対照群 * 非ランダム化比較コホート / 追跡研究 ** 一般にみられる被害を特定するのに十分な症例数がある場合 非ランダム化比較コホート / 追跡研究 ( 市販後調査 )( 長期的被害については 追跡期間が十分でなければならない ) ** 非ランダム化比較コホート / 追跡研究 ** ステップ 4 ( レベル 4 * ) 症例集積 ** 症例対照研究 または質の低いあるいは非独立的な参照基準 ** 症例集積研究または症例対照研究 または質の低い予後コホート研究 ** 症例集積研究 症例対照研究 またはヒストリカルコントロール研究 ** 症例集積研究 症例対照研究 またはヒストリカルコントロール研究 ** 症例集積研究 症例対照研究 またはヒストリカルコントロール研究 ** ステップ 5 ( レベル 5) 該当なし メカニズムに基づく推論 該当なし メカニズムに基づく推論 メカニズムに基づく推論 メカニズムに基づく推論 * 試験間での不一致 または絶対的な効果量が極めて小さいと レベルは試験の質 不正確さ 間接性 ( 試験のPICO が質問のPICO に合致していない ) に基づいて下がることがある 効果量が大きいか または極めて大きい場合には レベルは上がることがある ** 従来通り 一般にシステマティックレビューのほうが個別試験よりも好ましい 和訳.pdf 引用文献 1) 2) 脳卒中の recommendation grade に関する本委員会の分類 (2015) 推奨のグレード Grades of recommendations A B C1 行うよう強く勧められる ( 1 つ以上のレベル 1 の結果 ) 行うよう勧められる ( 1 つ以上のレベル 2 の結果 ) 内容 Type of recommendations 行うことを考慮しても良いが 十分な科学的根拠がない C2 科学的根拠がないので 勧められない D 行わないよう勧められる なお エビデンスのレベル 推奨のグレードの決定にあたって人種差 民族差の存在は考慮していない 2

3 日本脳卒中学会脳卒中ガイドライン [ 追補 2017] 委員会 委員 実務担当者一覧 ( 所属は 2017 年 8 月現在のものです ) 委員長森悦朗 ( 東北大学名誉教授 日生病院特任顧問 ) 副委員長黒田敏 ( 富山大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 峰松一夫 ( 国立循環器病研究センター / 病院長 ) 臨床疫学担当森悦朗 ( 東北大学名誉教授 日生病院特任顧問 ) 事務局小笠原邦昭 ( 岩手医科大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 脳卒中一般 委員卜部貴夫 ( 順天堂大学医学部附属浦安病院脳神経内科 / 教授 ) 小笠原邦昭 ( 岩手医科大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 松本昌泰 ( 独立行政法人地域医療機能推進機構 (JCHO) 星ケ丘医療センター / 院長 ) 実務担当者南波孝昌 ( 岩手医科大学医学部脳神経外科 / 助教 ) 細見直永 ( 広島大学大学院医歯薬保健学研究科脳神経内科学 / 准教授 ) 脳梗塞 TIA 委員坂井信幸 ( 神戸市立医療センター中央市民病院脳神経外科 / 部長 ) 豊田一則 ( 国立循環器病研究センター脳血管部門 / 部門長 ) 峰松一夫 ( 国立循環器病研究センター / 病院長 ) 実務担当者井上学 ( 国立循環器病研究センター脳血管内科 / 医長 ) 猪原匡史 ( 国立循環器病研究センター脳神経内科 / 部長 ) 今村博敏 ( 神戸市立医療センター中央市民病院脳神経外科 / 医長 ) 岡﨑周平 ( 国立循環器病研究センター脳神経内科 / 医長 ) 梶本勝文 ( 国立循環器病研究センター脳神経内科 ) 古賀政利 ( 国立循環器病研究センター脳卒中集中治療科 / 医長 ) 斎藤こずえ ( 国立循環器病研究センター脳神経内科 ) 坂井千秋 ( 兵庫医科大学脳神経外科 / 臨床准教授 ) 佐藤祥一郎 ( 国立循環器病研究センター脳血管内科 / 医長 ) 園田和隆 ( 国立循環器病研究センター脳卒中集中治療科 ) 田中智貴 ( 国立循環器病研究センター脳神経内科 ) 藤堂謙一 ( 大阪大学医学部附属病院神経内科 脳卒中科 / 助教 ) 早川幹人 ( 筑波大学医学医療系脳卒中予防治療学 / 講師 ) 宮下光太郎 ( 宮下医院 / 院長 ) 山上宏 ( 国立循環器病研究センター脳卒中集中治療科 / 医長 ) 山口佳剛 ( 山形県立中央病院神経内科 / 医長 ) 横田千晶 ( 国立循環器病研究センター脳血管リハビリテーション科 / 医長 ) 吉村壮平 ( 国立循環器病研究センター脳血管内科 ) 3

4 脳出血 委員北園孝成 ( 九州大学大学院病態機能内科学 / 教授 ) 黒田敏 ( 富山大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 実務担当者吾郷哲朗 ( 九州大学病院腎 高血圧 脳血管内科 / 講師 ) 秋岡直樹 ( 富山大学医学部脳神経外科 / 助教 ) 黒田淳哉 ( 九州大学大学院病態機能内科学 / 講師 ) 脇坂義信 ( 九州大学大学院病態機能内科学 / 講師 ) くも膜下出血 委員大熊洋揮 ( 弘前大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 木内博之 ( 山梨大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 実務担当者吉岡秀幸 ( 山梨大学医学部脳神経外科 / 講師 ) 無症候性脳血管障害 委員寺山靖夫 ( 岩手医科大学医学部神経内科 老年科 / 教授 ) 実務担当者石橋靖宏 ( 岩手医科大学医学部神経内科 老年科 / 講師 ) その他の脳血管障害 委員小笠原邦昭 ( 岩手医科大学医学部脳神経外科 / 教授 ) 実務担当者千田光平 ( 岩手医科大学医学部脳神経外科 / 助教 ) リハビリテーション 委員園田茂 ( 藤田保健衛生大学医学部リハビリテーション医学 Ⅱ 講座 / 教授 ) 実務担当者川上途行 ( 慶應義塾大学医学部リハビリテーション医学教室 / 専任講師 ) 児玉三彦 ( 東海大学医学部専門診療学系リハビリテーション科学 / 准教授 ) 下堂薗恵 ( 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科リハビリテーション医学 / 教授 ) 藤原俊之 ( 順天堂大学大学院医学研究科リハビリテーション医学 / 教授 ) ( 五十音順に掲載 ) 編集協力 一般財団法人国際医学情報センター 4

5 Japanese Guidelines for the Management of Stroke 2015 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] C O N T E N T S Ⅰ 脳卒中一般 1 管理 1-3 対症療法 ( 2 ) 嚥下障害 p 発症予防 3-1 危険因子の管理 ( 1 ) 高血圧 p ( 2 ) 糖尿病 p ( 4 ) 心房細動 p ハイリスク群の管理 ( 3 ) 慢性腎臓病 (CKD) p Ⅱ 脳梗塞 TIA 1 脳梗塞急性期 1-3 血栓溶解療法 p 急性期抗血小板療法 p 脳動脈 : 血管内再開通療法 ( 機械的血栓回収療法 局所線溶療法 その他 ) p 脳保護療法 p 血液希釈療法 p 低体温療法 p 高圧酸素療法 p TIAの急性期治療と再発予防 p 脳梗塞慢性期 3-1 脳梗塞再発予防ほか ( 抗血小板療法 無症候性脳梗塞は除く ) ( 1 ) 高血圧症 p 再発予防のための抗血小板療法 ( 1 ) 非心原性脳梗塞 ( アテローム血栓性脳梗塞 ラクナ梗塞など ) p 再発予防のための抗凝固療法 p Ⅲ 脳出血 1 脳出血の予防 p 高血圧性脳出血の急性期治療 2-2 血圧の管理 p 高血圧性脳出血の手術適応 開頭手術 神経内視鏡手術 p 高血圧以外の原因による脳出血の治療 6-1 脳動静脈奇形 p 抗血栓療法に伴う脳出血 p CKD 患者における脳出血 p Ⅳ くも膜下出血 6 脳動脈瘤 - 保存的治療法 6-2 遅発性脳血管攣縮の治療 p Ⅴ 無症候性脳血管障害 3 無症候性頚部 脳内血管狭窄 閉塞 3-2 無症候性頚部動脈狭窄 閉塞 p Ⅶ リハビリテーション 1 脳卒中リハビリテーションの進め方 1-4 急性期リハビリテーション p

6 Ⅰ 脳卒中一般 1 管理 1-3 対症療法 (2) 嚥下障害 推奨 1. 患者が飲食や経口的服薬を開始する前に嚥下評価することが推奨される ベッドサイドでの簡便なスクリーニング検査として 水飲みテストが有用であるが さらに精密な検査が必要な場合には嚥下造影検査 (VF 検査 ) や内視鏡検査 (FE 検査 ) を実施するよう勧められる ( グレード B) 2. 検査の結果 誤嚥リスクが高いと判断されれば 嚥下機能回復のためのリハビリテーションを実施する一方で 経鼻胃管 (NGチューブ ) や経皮内視鏡的胃瘻造設術 (PEG) チューブによる栄養補給をするよう勧められる ( グレード B) 3. 脳卒中後嚥下障害を有する患者に対する 誤嚥性肺炎の予防を目的とした抗菌薬投与は十分な科学的根拠がないので 勧められない ( グレード C2) エビデンス脳幹梗塞 多発性梗塞 巨大半球病変やうつ状態は誤嚥の大きなリスクである 1) 嚥下障害は肺炎の高リスクと関連し 2) また 転帰不良と死亡のリスクを増加させるため 1 3) 経口摂取開始に際しては適切な評価が必要である ( レベル3) 嚥下反射異常 自発的咳嗽の障害 発声障害 口唇閉鎖不全 National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) 高値や脳神経麻痺は嚥下障害の警告要因である 4) ( レベル4) ベッドサイドで実施する水飲みテストは簡便で有益なスクリーニング検査である 5 6) ( レベル3) より精密な嚥下機能評価が必要な場合には 嚥下造影検査 (videofluoroscopic evaluation of swallow:vf 検査 ) 7) や内視鏡検査 (fiberoptic endoscopic evaluation of swallow:fe 検査 ) 8) を適宜実施する ( レベル4) なお 嚥下障害の評価においては 医師 看護師のほかに言語療法士 管理栄養士を含めた多職種からなるチームとしての介入が適当である 9) ( レベル4) 検査の結果 誤嚥リスクが高いと評価されれば 適切な食物形態もしくは摂取方法を考慮することが必要である 一般に脳卒中では経中心静脈性高カロリー輸液が必要となることは稀であり 重度の嚥下障害患者に対しては 栄養補給と内服薬処方の目的で経鼻胃管 (nasogastric tube:ngチューブ ) が挿入され 10) 長期間のNGチューブ留置が必要であれば経皮内視鏡的胃瘻造設術 (percutaneous endoscopic gastrostomy:peg) によるチューブ栄養 が試みられる 11) ( レベル4) 急性期脳梗塞におけるシロスタゾール内服が嚥下機能の改善と誤嚥性肺炎を予防する効果が本邦での小規模な臨床試験 12) で示されている ( レベル4) また 海外における脳卒中後嚥下障害患者 1,217 人を対象に 予防的抗菌薬投与の肺炎予防効果をクラスター無作為化試験で検証を行ったUKにおけるProphylactic antibiotics after acute stroke for reducing pneumonia in patients with dysphagia(stroke-inf) 試験では 抗菌薬 + 通常ケア群と通常ケア単独群で 脳卒中後肺炎の発症率に差はなかった追 1) ( レベル2) Feed or Ordinary Diet(FOOD) 試験によると 嚥下可能な脳卒中患者の栄養補助食品摂取は転帰に影響せず必要無かったこと 脳卒中後早期 ( 発症 7 日以内 ) のNG チューブ栄養開始はそれ以降での開始と比較し軽度ながら死亡リスクを低下させること および早期 NGチューブ栄養はPEGチューブ栄養より機能転帰が良かったことが示された 13 14) が 栄養補給手段として NGチューブ患者を長期的に受け入れる介護設備は十分に整っていない現状にある ( レベル4) [ 引用文献 ] 1)Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for early management of patients with acute ischemic stroke. A guideline for healthcare prfessionals from the American Heart Assosciation/American Stroke Association. Stroke 2013;44: )Martino R, Foley N, Bhogal S, Diamant N, Speechley M, 16 6

7 Teasell R. Dysphagia after stroke:incidence, diagnosis, and pulmonary complications. Stroke 2005;36: )Mann G, Hankey GJ, Cameron D. Swallowing function after stroke:prognosis and prognostic factors at 6 months. Stroke 1999;30: )Daniels SK, Ballo LA, Mahoney MC, Foundas AL. Clinical predictors of dysphagia and aspiration risk:outcome measures in acute stroke patients. Arch Phys Med Rehabil 2000;81: )Martino R, Silver F, Teasell R, Bayley M, Nicholson G, Streiner DL, et al. The Toronto Bedside Swallowing Screening Test(TORBSST):development and validation of a dysphagia screening tool for patients with stroke. Stroke 2009;40: )Osawa A, Maeshima S, Tanahashi N. Water-swallowing test: screening for aspiration in stroke patients. Cerebrovas Dis 2013;35: )Singh S, Hamdy S. Dysphagia in stroke patients. Postgrad Med J 2006;82: )Warnecke T, Teismann I, Oelenberg S, Hamacher C, Ringelstein EB, Schäbitz WR, et al. The safety of fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing in acute stroke patients. Stroke 2009;40: )Kaspar K, Ekberg O. Identifying vulnerable patients:role of the EAT-10 and the multidisciplinary team for early intervention and comprehensive dysphagia care. Nestle Nutr Inst Workshop Ser 2012;72: )O Mahony D, McIntyre AS. Artificial feeding for elderly patients after stroke. Age Ageing 1995;24: )Wijdicks EF, McMahon MM. Percutaneous endoscopic gastrostomy after acute stroke:complications and outcome. Cerebrovasc Dis 1999;9: )Osawa A, Maeshima S, Tanahashi N. Efficacy of cilostazol in preventing aspiration in acute pneumonia in acute cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;22: 追 1)Kalra L, Irshad S, Hodsoll J, Simpson M, Gulliford M, Smithard D, et al. Prophylactic antibiotics after acute stroke for reducing pneumonia in patients with dysphagia (STROKE- INF):a prospective, cluster-randomised, open-label, masked endpoint, controlled clinical trial. Lancet 2015;386: )Dennis M, Lewis S, Cranswick G, Forbes J; FOOD Trial Collaboration. FOOD:a multicentre randomised trial evaluating feeding policies in patients admitted to hospital with a recent stroke. Health Technol Assess 2006;10:ⅲ-ⅳ, ⅸ-ⅹ, )Dennis MS, Lewis SC, Warlow C;FOOD Trial Collaboration. Effect of timing and method of enteral tube feeding for dysphagic stroke patients(food):a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;365: Ⅰ 脳卒中一般 7 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] 17

8 Ⅰ 脳卒中一般 3 発症予防 3-1 危険因子の管理 (1) 高血圧 推奨 1. 高血圧患者では降圧療法を行うよう強く勧められる ( グレード A) 2. 降圧目標として 140/90mmHg 未満が強く勧められる ( グレード A) 糖尿病や蛋白尿合併例には130/80mmHg 未満 後期高齢者には 150/90mmHg 未満を目標とすることを考慮しても良い ( グレード C1) 3. 降圧薬の選択としては カルシウム拮抗薬 利尿薬 アンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬 アンジオテンシン Ⅱ 受容体拮抗薬 (ARB) などが強く勧められる ( グレードA) 特に 糖尿病 慢性腎臓病 および発作性心房細動や心不全合併症例 左室肥大や左房拡大が明らかな症例などでは ACE 阻害薬 ARBが勧められる ( グレードB) 血圧変動性の点からはカルシウム拮抗薬が勧められる ( グレード B) エビデンス高血圧は脳出血と脳梗塞に共通の最大の危険因子である 1 2) ( レベル2) 血圧値と脳卒中発症率との関係は直線的な正の相関関係にあり 血圧が高いほど脳卒中の発症率は高くなる 3) ( レベル4) したがって 高血圧治療は脳卒中の予防にきわめて有効である 3 4) ( レベル1~4) 14 件の降圧薬の介入試験をメタアナリシスにより解析した成績によれば 3 ~ 5 年間の 5 ~ 6 mmhgの拡張期血圧の下降により脳卒中の発症率は42% 減少する 5) ( レベル1) 同様に 高血圧患者を含む すべての降圧治療に関する 68 件のrandomized controlled trial(rct) のメタアナリシスでは 冠動脈イベント 心血管イベントよりも脳卒中追の発症率は減少する (-36%) 1) ( レベル1) また 高齢者の収縮期高血圧の治療により脳卒中の発症率は 30% 減少する 6) ( レベル1) また 降圧薬に関して 世界保健機関 (WHO)/ 国際高血圧学会 (ISH) によるメタアナリシス 7) では利尿薬あるいはβ 遮断薬とカルシウム拮抗薬および ACE 阻害薬の心血管イベント抑制効果が比較されたが 利尿薬あるいは β 遮断薬に比してカルシウム拮抗薬は脳卒中発症リスクの低減効果が有意に 13% 優れていた しかし ACE 阻害薬は有意差がなかった ( レベル1) さらに The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT) 8) では利尿薬 ( クロルタリドン ) とカルシウム拮抗薬 ( アムロジピン ) およびACE 阻害薬 ( リシノプリル ) の心血管系イベント抑制の効果が比 較されたが アムロジピン群では脳卒中発症率がクロルタリドン群に比して有意差はなかったものの7% 低く リシノプリル群はクロルタリドン群に比して有意に 15% 高かった ( レベル2) また Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertention study(life) 9) ではβ 遮断薬 ( アテノロール ) とARB( ロサルタン ) が比較されたが ロサルタン群はアテノロール群に比して脳卒中発症率が有意に25% 低かった ( レベル2) 一般的な降圧目標としては これまでの介入試験の成績より140/90mmHg 未満を目標とする 10-13) 糖尿病合併例にはより厳格な130/80mmHg 未満を目標とし 11 14) 降圧薬としてはインスリン抵抗性の改善が報告されている ACE 阻害薬 ARBが推奨される 15-18) 慢性腎臓病合併例では140/90mmHg 未満を目標とするが 糖尿病あるいは蛋白尿を有する場合は130/80mmHg 未満を目標とする 降圧薬としては腎保護効果が報告されているACE 阻害薬 ARBが推奨される 14 19) また 発作性心房細胞や心不全合併例に 左室肥大や左房拡大が明らかな症例など 心房細動発症リスクが高い症例において ACE 阻害薬 ARBの投与により新規心房細動の発症を有意に抑制するという報告がある 20-22) 血圧変動性という点からみれば カルシウム拮抗薬と降圧利尿薬が 他のクラスの降圧薬よりも血圧変動性が少なく 脳卒中予防効果に優れる 23) ( レベル1) 降圧薬の併用療法に関しては 冠動脈疾患の危険因子を有する高血圧患者を対象としたAnglo-Scandinavian 24 8

9 Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT -BPLA) 24) が発表され β 遮断薬 ( アテノロール ) とサイアザイド系利尿薬の併用群と カルシウム拮抗薬 ( アムロジピン ) とACE 阻害薬 ( ペリンドプリル ) の併用群の間で効果を比較したところ 後者では脳卒中発症が23% 有意に少なかった ( レベル2) 高リスク高血圧患者を対象とした Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan(CASE-J) 25) では ARB( カンデサルタン ) 内服群とカルシウム拮抗薬 ( アムロジピン ) 内服群とで心血管イベント抑制効果を比較したが 両群間で脳卒中発症率に差を認めなかった ( レベル2) また 心血管疾患あるいは糖尿病を有する高リスク患者を対象とした Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endopint Trial (ONTARGET) 17) では ACE 阻害薬 ( ラミプリル ) 単独群とARB( テルミサルタン ) 単独群との非劣性 両者併用群とACE 阻害薬 ( ラミプリル ) 単独群との優越性を検討した その結果 ACE 阻害薬 ( ラミプリル ) 単独群とARB( テルミサルタン ) 単独群では脳卒中発症率に差を認めず 併用群とACE 阻害薬 ( ラミプリル ) 単独群においても同様の結果であった ( レベル2) しかし この ONTARGET を含むACE 阻害薬とARBに関するrandomized controlled trial(rct) のメタアナリシスによれば 26) 脳卒中の発症はARB 内服群でACE 阻害薬内服群と比べ 8 % 有意に低下した (p=0.036)( レベル1) 日本人高血圧患者を対象に カルシウム拮抗薬 ( ベニジピン ) を基礎薬として 併用薬ごとの心血管イベント発生率を検討したCombina- tion Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events trial(cope 試験 ) では β 遮断薬に比し 利尿薬で脳卒中の ARBで糖尿病新規発症のリスク抑制効果が示されている 27) ( レベル2) 高齢者においても降圧療法により脳卒中発症の抑制が期待できるが 150/90mmHg 未満と一般の降圧目標に比し緩やかなものが望ましい 80 歳以上の高齢者で収縮期血圧が160mmHg 以上であるものを対象に150/80mmHg 未満を降圧目標とする介入試験で 脳卒中の年間発症率が 30% 減少している 28) ( レベル 2) ただし その降圧目標は慎重に考慮する必要がある Framingham 研究では 高齢者においては加齢に伴い心血管病のリスクの右方シフトが認められており 29) National Integrated Project for Prospective Observation of Noncommunicable Disease And its Trends in the Aged 80 (NIPPON DATA 80) でも61 歳以上の高齢者では 収縮期血圧 140~160mmHg 群の心血管病死亡率が最低であることがわかっている 30) また わが国で行われたThe Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients(JATOS) 研究 31) で は 高齢高血圧患者 (65~85 歳 )4,418 例を SBP(systolic blood pressure)140mmhg 未満を目標とする厳密な治療群とSBP140mmHg 以上 160mmHg 未満を目標とする穏やかな治療群に無作為化し 長時間作用型カルシウム拮抗薬 ( エホニジピン ) を基礎薬とした降圧治療を 2 年間行った その結果 厳密治療群と穏やかな治療群との間に脳卒中を含めイベントの発生に差は認められなかった [ 引用文献 ] 1)Kannel WB, Wolf PA, McGee DL, Dawber TR, McNamara P, Castelli WP. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke. The Framingham study. JAMA 1981;245: )Tanaka H, Ueda Y, Hayashi M, Date C, Baba T, Yamashita H, et al. Risk factors for cerebral hemorrhage and cerebral infarction in a Japanese rural community. Stroke 1982;13: )MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure:prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335: )Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction:a meta-analysis. Lancet 2001;358: )Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335: 追 1)Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, meta-analyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J Hypertens 2014;32: )Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Boissel JP, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly:meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355: )Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2000;356: )ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic:the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT). JAMA 2002;288: )Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study(life):a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359: )Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension:principal results. Br Med J (Clin Res Ed)1985;291: )Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension Optimal Treatment(HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351: )Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A;FEVER Ⅰ 脳卒中一般 9 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] 25

10 Study Group. The Felodipine Event Reduction(FEVER) Study:a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005;23: )Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. J Hypertens 2009;27: )Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes i n patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345: )Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O Keefe JH Jr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005;46: )Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342: )Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358: )Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, McInnes GT, Hua T, Weber MA, et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006;24: )Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004;110: )Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlof B, et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces newonset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol:the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension(LIFE)study. J Am Coll Cardiol 2005;45: )Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M, Yusuf S, et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers:a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: )Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S, McInnes GT, Zanchetti A, Hua TA. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin Ⅱ receptor blockade:the VALUE trial. J Hypertens 2008;26: )Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke:a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375: )Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366: )Ogihara T, Nakao K, Fukui T, Fukiyama K, Ueshima K, Oba K, et al. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension 2008;51: )Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, Verdecchia P. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death:a metaanalysis. J Hypertens 2008;26: )Ogihara T, Matsuzaki M, Umemoto S, Rakugi H, Matsuoka H, Shimada K, et al. Combination therapy for hypertension in the elderly:a sub-analysis of the Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events(COPE)Trial. Hypertens Res 2012;35: )Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358: )Port S, Demer L, Jennrich R, Walter D, Garfinkel A. Systolic blood pressure and mortality. Lancet 2000;355: ) 早川岳人, 喜多義邦, 岡村智教, 他. 生活習慣病一次予防から治療まで 予防循環器循環器疾患死亡とADL 低下予防における血圧管理の重要性 NIPPON DATAより. 最新医学 2002;57( 6 月増刊 ): )Principal Results of the Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients (JATOS). Hypertens Res 2008;31:

11 Ⅰ 脳卒中一般 3 発症予防 3-1 危険因子の管理 (2) 糖尿病 推奨 1. 糖尿病患者では血糖のコントロールが勧められるが 脳卒中予防効果に関する十分な科学的根 拠がない ( グレード C1) Ⅰ 脳卒中一般 型糖尿病患者では血圧の厳格なコントロールが強く勧められる ( グレード A) 3.2 型糖尿病患者では HMG-CoA 還元酵素阻害薬 ( スタチン ) の投与による脂質管理が強く勧められ る ( グレード A) エビデンス糖尿病は脳梗塞の確立された危険因子である 1-4) ( レベル2) 最近のメタアナリシスでは 糖尿病は虚血性脳卒中の発症リスクを2.27 倍高めるのみならず 出血性脳卒中のリスクも1.56 倍に高めることが示された 5) ( レベル 1) 2 型糖尿病では血糖のコントロールにより細小血管症 ( 網膜症 腎症 末梢神経障害 ) は減少する 6) 一方 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 試験ではHbA1cを6.0% 以下にコントロールすることを目標とした厳格な治療は脳卒中発症を抑制せず 死亡率を有意に上昇させた 7) ( レベル2) これには低血糖発作の増加が関連していたと考えられる 脳梗塞の発症予防には 糖尿病を含む危険因子 ( 高血圧 脂質異常症 肥満 喫煙 ) を包括的にコントロールすることが必要である 8) また 糖尿病と脳卒中発症リスクに関連する 64 件のコホート研究のメタアナリシスにおいて 他の主要な心血管リスク因子における性差とは無関係に 糖尿病を有する患者の脳卒中発症の相対危険度は 男性と比較して女性のほうが27% 増加するという結果が示された追 1) ( レベル2) 大血管症である脳梗塞は 血圧の厳格な管理により糖尿病患者の脳梗塞発症率を減少させることができる 9) ( レベル2) United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)38 では 血糖のコントロールに加えて 血圧を厳格にコントロールした群 ( 平均 144/82mmHg) は 緩やかなコントロール群 ( 平均 154/87mmHg) に比べて 致死的 非致死的脳卒中が 44% 減少した 9) さらにHyperten- sion Optimal Treatment(HOT) 研究 10) などから糖尿病患者においては より厳格な降圧目標が望ましく 130/80 mmhg 未満が推奨される なお 高血圧を合併する 2 型糖尿病患者を対象とした 10 件のrandomized controlled trial (RCT) のメタアナリシスでは アンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬もしくはアンジオテンシン Ⅱ 受容体拮抗薬 (ARB) にて治療を行った場合と その他の降圧薬を用いて治療を行った場合の比較において 前者のほうが有意に心血管イベントの発症を抑えたが 脳卒中については発症率に差はなかった追 2) ( レベル1) Medical Research Council(MRC)/British Heart Foundation(BHF)Heart Protection Study(HPS) 11) のサブ解析では 糖尿病患者においてシンバスタチン 40mg 投与群で全脳卒中発症の相対危険度が 24% 低下 虚血性脳卒中では28% の低下を認めた ( レベル2) 冠動脈疾患の既往を有さない 2 型糖尿病患者を対象としたCollaborative Atorvastatin Diabetic Study(CARDS) 12) では アトルバスタチン10mg 投与群でLDL-コレステロールの低下に伴い 脳卒中発症相対危険度は48% 減少した ( レベル2) Cholesterol Treatment Trialists(CTT 研究 ) 13) によると 14 件の試験データによる18,686 例の糖尿病患者におけるメタアナリシスでは 血管病変の有無や試験開始時の LDLコレステロールの値に関係なく スタチンは脳卒中を含む血管イベントの発生を低下させた ( レベル1) これらの結果から 糖尿病患者における脳卒中発症予防には スタチンによる脂質管理が有効である PROspective pioglitazone Clinical Trial In macro Vascular Events(PRO active)study 14) では 心血管疾患の既往を有する 2 型糖尿病患者を対象とし インスリン抵抗性改善薬ピオグリダゾンの心血管イベント発症予防効果を検討した 全死亡 非致死的心筋梗塞 ( 無症候性心筋梗塞を除く ) 脳卒中を含む主要二次エンドポイント 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] 27

12 の発生リスクは ピオグリダゾン内服群で 16% と有意に低下した ( レベル2) PRO active Studyの脳卒中発症サブ解析 15) では 脳卒中の既往のある患者のみでピオグリダゾンによる脳卒中発症抑制効果が明らかとなった 脳卒中の既往のない患者における脳卒中発症予防効果は認められなかった また メトフォルミンで治療中の 2 型糖尿病患者において スルホニル尿素薬であるグリメピリドもしくはジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4) 阻害薬であるリナグリプチンを追加することによるHbA1c 改善効果を検討した研究において 脳卒中を含む心血管イベント発生率についても検討されている 16) ( レベル2) リナグリプチンを追加した群ではグリメピリドを追加した群に比し HbA1c 値低下効果は非劣性であり 低血糖発作 心血管イベント発生率は有意に低いことが示されている 特に非致死性脳卒中発症の相対危険度は27% と有意に低かった [ 引用文献 ] 1)Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979;241: )Abbott RD, Donahue RP, MacMahon SW, Reed DM, Yano K. Diabetes and the risk of stroke. The Honolulu Heart Program. JAMA 1987;257: )Singer DE, Nathan DM, Anderson KM, Wilson PW, Evans JC. Association of HbA1c with prevalent cardiovascular disease in the original cohort of the Framingham Heart Study. Diabetes 1992;41: ) 大村隆夫, 上田一雄, 清原裕, 他. 一般住民の 22 年間追跡調査における耐糖能異常と脳卒中発症の関連久山町研究. 糖尿病 1993;36: )Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease:a collaborative meta- analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375: )Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(ukpds 33). UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group. Lancet 1998;352: )Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC, et al. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011;364: )Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial Intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: 追 1)Peters SA, Huxley RR, Woodward M. Diabetes as a risk factor for stroke in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts, including 775,385 individuals and 12,539 strokes. Lancet 2014;383: )Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:ukpds 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317: )Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension Optimal Treatment(HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351: 追 2)Hao G, Wang Z, Guo R, Chen Z, Wang X, Zhang L, et al. Effects of ACEI/ARB in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled studies. BMC Cardiovasc Disord 2014;14: )Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes:a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: )Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil H A, L i v i n g s t o n e S J, e t a l. P r i m a r y p r e v e n t i o n o f cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Stud(CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: )Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a metaanalysis. Lancet 2008;371: )Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi- Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study(PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005;366: )Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke:results from PROactive(PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events 04). Stroke 2007;38: )Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin:a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet 2012;380:

13 Ⅰ 脳卒中一般 3 発症予防 3-1 危険因子の管理 (4) 心房細動 推奨 1. 非弁膜症性心房細動 (NVAF) 患者における脳卒中発症を予防するためには CHADS 2 スコア 2 点以上の場合 非ビタミン K 阻害経口抗凝固薬 (Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant: NOAC) もしくはワルファリンによる抗凝固療法の実施が強く勧められる ( グレード A) CHADS 2 スコア 1 点の場合 NOAC による抗凝固療法が勧められる ( グレード B) CHADS 2 スコア 0 点で心 筋症 年齢 65 歳以上 血管疾患の合併の場合 抗凝固療法を考慮しても良い ( グレード C1) 危 険因子のない 60 歳未満の NVAF 患者に対する抗血栓療法を考慮しても良い ( グレード C1) 2. ワルファリン療法の強度は 一般的には PT-INR(prothrombin time-international normalized ratio 以下 INR)2.0~3.0 が強く勧められる ( グレード A) が 高齢 (70 歳以上 ) の NVAF 患者では 1.6~ 2.6 にとどめることが勧められる ( グレード B) エビデンス NVAFは脳梗塞の危険因子である NVAF 患者の脳梗塞発症率は平均 5 %/ 年であり 心房細動のない人々の 2 ~ 7 倍高い 1-3) ( レベル4) 平成 12 年度厚生科学研究費による脳梗塞急性期医療の実態に関する研究 (J-MUSIC) によれば 発症後 7 日以内に入院した脳梗塞患者の 20.8% に心房細動を合併していた 4) ( レベル4) これまでにNVAF 患者を対象に脳卒中の予防を目的として行われた抗血栓療法の29 の大規模臨床試験をメタアナリシスした成績によれば 用量調節法によるワルファリン療法はきわめて有効であり プラセボに対して 64% の脳卒中予防効果がある 5) ( レベル1) NVAFでは脳卒中リスクの層別化にCHADS 2 スコアの使用が推奨される 6) ( レベル2) CHADS 2 とは うっ血性心不全 高血圧 75 歳以上 糖尿病 脳卒中または一過性脳虚血発作 (TIA) の既往の頭文字である うっ血性心不全 高血圧 75 歳以上 糖尿病はそれぞれ 1 点 脳梗塞またはTIAは 2 点とされ その合計点がCHADS 2 スコアとなる 6) CHADS 2 スコアの妥当性は大規模な前向きの臨床試験で確認されている 7 8) スコア 0 の脳卒中発症率は 1 %/ 年 スコア 1 の脳卒中発症率は1.5%/ 年 スコア 2 の脳卒中発症率は 2.5%/ 年 スコア 3 以上の脳卒中発症率は 5 %/ 年であった 7) NVAF 患者における脳卒中の危険因子は 脳卒中または TIAの既往 高血圧 うっ血性心不全 加齢 糖尿病 冠動脈疾患の合併であり これらのうち いずれかの危険因子を有するNVAF 患者ではワルファリンを投与するべ きであるとされている 9-11) ( レベル1) ただしCHADS 2 スコア 1 点の症例においては ワルファリン療法の脳梗塞発症予防効果が出血性合併症の発症リスクを上回ることが明らかになっていない 2011 年 経口の直接トロンビン阻害薬であるダビガトランの登場以降 第 Ⅹa 因子阻害薬であるリバーロキサバン アピキサバン エドキサバンといった NOACが相次いで認可された これらの NVAFを対象とした第 Ⅲ 相試験では ワルファリンに比較して 脳卒中発症予防効果は同等かそれ以上 重大な出血発症率は同等かそれ以下 頭蓋内出血は大幅に低下することが示されている 12-15) ( レベル2) NVAFに対するダビガトランとワルファリンの塞栓症予防効果を検証した Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy(RE-LY) 試験では ダビガトラン 150mg 2 回 / 日と110mg 2 回 / 日の 2 用量が設定されている 脳卒中および全身性塞栓症の発症はワルファリン群で1.69%/ 年に対して ダビガトラン150mg 2 回 / 日では1.11%/ 年と有意に低く 110mg 2 回 / 日では 1.53%/ 年と同等であった 大出血についてはワルファリン群で3.36%/ 年に対して ダビガトラン150mg 2 回 / 日では3.11%/ 年と有意差なく 110mg 2 回 / 日では 2.71%/ 年と有意に低かった 出血性脳卒中はワルファリン群で0.38%/ 年であったのに対して ダビガトラン群では両用量とも有意に低かった 12) ( レベル2) 本試験においてはCHADS 2 スコア 0 1 の5,775 例において0.93%/ 年 32 13

14 の脳卒中および全身性塞栓症の発症が認められた CHADS 2 スコアにより層別解析を行ったサブ解析では CHADS 2 スコア 0 1 の対象群において脳卒中および全身性塞栓症の発症はワルファリン群で1.08%/ 年に対して ダビガトラン150mg 2 回 / 日では0.65%/ 年と有意に低く 110mg 2 回 / 日では1.06%/ 年と同等であった また 頭蓋内出血発症率は両用量ともワルファリン群よりも有意に低かった 16) ( レベル3) この結果よりダビガトランはCHADS 2 スコア 1 点の症例に対しても推奨される 本試験のサブ解析では アジア人においてもダビガトランの有効性は同様に示された また 消化管出血を増加させないことも示された 17) ( レベル3) また NVAF 患者における塞栓症発症予防に対する長期間の抗凝固療法の有効性と安全性に関して ダビガトランとワルファリンを比較検討する目的で行われたコクランデータベースにおける計 40 試験のシステマティックレビューによると 虚血性脳卒中の発症抑制効果については ダビガトランはワルファリンと同等であったが 特にダビガトラン 150mg 2 回 / 日投与では ワルファリンより有意差をもって有効であった ( オッズ比 % 信頼区間 0.75~0.99) また 出血性脳卒中を含む致死性および非致死性大出血の合併は ダビガトランで有意に追 1) 低かった ( オッズ比 % 信頼区間 0.78~0.97) ( レベル1) リバーロキサバン20mg 1 回 / 日のワルファリンに対する非劣性を検証したRivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation(ROCKET-AF) 試験では CHADS 2 スコア 2 点以上のNVAF 症例が対象となった 脳卒中および全身性塞栓症の発症は per-protocol 解析ではワルファリン群 2.2%/ 年に対して リバーロキサバン群 1.7% / 年で有意に低かったが ITT 解析では各々 2.4%/ 年 2.1%/ 年と有意差はつかなかった 出血性合併症はワルファリン群 14.5%/ 年に対して リバーロキサバン群 14.9%/ 年で同等であった 頭蓋内出血はワルファリン群 0.7%/ 年に対して リバーロキサバン群 0.5%/ 年で33% の低減効果が示された 13) ( レベル2) 日本人を対象として日本での用量であるリバーロキサバン15mg 1 回 / 日のワルファリンに対する非劣性を検証したJ-ROCKET-AFでは日本人 NVAF 患者 1,280 例が対象となった 18) ( レベル2) 脳卒中および全身性塞栓症の発症は ワルファリン群 2.61%/ 年に対して リバーロキサバン群 1.26%/ 年で低い傾向 (p=0.050) が示された 出血性合併症はワルファリン群 16.42%/ 年に対して リバーロキサバン群 18.04%/ 年で同等であった 頭蓋内出 血はワルファリン群 1.6%/ 年に対して リバーロキサバン群 0.8%/ 年であった Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 試験ではアピキサバン 5 mg 2 回 / 日とワルファリンが比較検討された 14) 対象はCHADS 2 スコア 1 点以上のNVAF 患者 18,201 例である 脳卒中および全身性塞栓症の発症はワルファリン群 1.60%/ 年に対して アピキサバン群 1.27%/ 年 大出血はワルファリン群 3.09%/ 年に対して アピキサバン群 2.13%/ 年 出血性脳卒中はワルファリン群 0.47%/ 年に対して アピキサバン群 0.24%/ 年といずれも有意に低減されていた 14) ( レベル 2) 本試験において CHADS 2 スコア別に層別解析を行ったサブ解析では CHADS 2 スコア 1 点の群における結果が示されている 脳卒中および全身性塞栓症発症率はワルファリン群 0.87%/ 年に対して アピキサバン群 0.74% / 年と同等であった 大出血はワルファリン群 2.34%/ 年 アピキサバン群 1.38%/ 年 頭蓋内出血はワルファリン群 0.60%/ 年 アピキサバン群 0.27%/ 年とともにアピキサバン群で有意に低かった 19) ( レベル3) この結果よりアピキサバンはCHADS 2 スコア 1 点の症例に対しても推奨される Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48(ENGAGE AF-TIMI 48) 試験では エドキサバン60mg( 用量調整基準に該当する場合は 30mg) 1 回 / 日 30mg( 用量調整基準に該当する場合は 15mg) 1 回 / 日の 2 用量とワルファリンが比較検討された 15) 対象は CHADS 2 スコア 2 点以上のNVAF 患者 21,105 例である 脳卒中および全身性塞栓症の発症はワルファリン群 1.50%/ 年に対して エドキサバン60mg 群は1.18%/ 年と有意に低減されたが 30mg 群では1.61%/ 年と同等であった 脳梗塞発症率はワルファリン群 1.25%/ 年に対して エドキサバン60mg 群は1.25%/ 年と同等であったが30mg 群は1.77%/ 年と有意に多いという結果であった 大出血はワルファリン群 3.43%/ 年に対して エドキサバン 60mg 群 2.75%/ 年 30mg 群 1.61%/ 年とともに有意に低減されていた 頭蓋内出血発症率はワルファリン群 0.85%/ 年に対して エドキサバン60mg 群 0.39%/ 年 30mg 群 0.26%/ 年とともに有意に低減されていた 以上の結果からCHADS 2 スコア 1 点の症例については NOACであるトロンビン阻害薬や Ⅹa 因子阻害薬が推奨される また CHADS 2 スコア 0 点であっても65 歳以上や血管疾患の合併は他の危険因子と同等なリスクがあると報告されている 20) また 心筋症を有する症例でも抗 Ⅰ 脳卒中一般 14 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] 33

15 凝固療法を考慮して良い 21-23) アスピリンはワルファリンよりも劣るが 22% の脳卒中予防効果がある 5 24) ( レベル1) また NVAF 患者を対象にアスピリン (75~150mg) とクロピドグレル (75mg) の 2 剤の抗血小板療法とワルファリン (INR 2.0~3.0) による脳卒中予防効果を比較した試験 (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events:ACTIVE W) では 脳卒中発症率はワルファリン群が1.4%/ 年に対して抗血小板療法群では 2.9%/ 年と有意に高いという結果であった 25) 本邦において行われた低リスクのNVAF 患者におけるアスピリンの脳卒中予防効果を検討したランダム化比較試験 (Japan Atria1 Fibri11ation and Stroke Tria1:JAST) の成績によれば アスピリン (150~200mg/ 日 ) の投与による脳卒中予防効果は証明されず 重大な出血合併症が増加する傾向がみられた 26 27) また ACTIVEに登録された NVAF 患者でビタミンK 拮抗薬 ( ワルファリン ) が適応外になっている7,554 例を対象に アスピリンにプラセボあるいはクロピドグレルを加えた効果について解析されたデータが発表された アスピリン単独に比べてクロピドグレルを併用した群のほうが脳卒中発症のリスクは 28% 軽減する効果が得られたが 一方で出血合併症が有意に高まる結果となった 28) NVAFを有しており ワルファリン投与が適切ではないと判断された5,599 例を対象として アピキサバンとアスピリンの有効性と安全性を評価したApixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES) 研究では アピキサバンは出血性合併症を増加させることなく脳卒中および全身性塞栓症を有意に減少させることが示された 29) ( レベル2) 主要エンドポイントである脳卒中および全身性塞栓症の発症はアピキサバン群で1.6%/ 年であったのに対して アスピリン群では3.7%/ 年で55% の有意な減少であった 主要出血合併症はアピキサバン群 1.4%/ 年 アスピリン群 1.2%/ 年 頭蓋内出血はアピキサバン群 0.4%/ 年 アスピリン群 0.4%/ 年であり ともに有意差なしであった 以上よりワルファリン療法を行うことのできない NVAF 患者に対して 代替としてアスピリンを投与することは推奨されない NVAFに対するワルファリン療法は脳卒中の予防効果があり なおかつ重篤な出血合併症を最小限にしうる強度を目標値として設定すべきであるが 虚血性脳卒中と出血性脳卒中を合計した全脳卒中発症を最小限にしうるワルファリンの強度はINR 2.0~3.0の範囲なので 一般的にはこの範囲の強度のワルファリン療法が推奨される 30 31) ( レベル 1) しかし 高齢者 (70 歳以上 ) ではワルファ リンによる重篤な出血合併症 ( 頭蓋内出血と頭蓋外の大出血 ) のリスクが大きいので ワルファリンの強度を INR 1.6~2.6に下げたほうが良いと考えられる ) ( レベル1~3) NOACのうち ダビガトランは機械弁に対する有用性を示すことができず 34) ( レベル2) Xa 因子阻害薬は臨床試験が実施されていない このため NOACは機械弁を有する心房細動に対しては推奨されず PT-INR 2.0~3.0のワルファリン療法が推奨される 発作性心房細動患者を対象として 洞調律維持治療 ( ナトリウムチャンネル遮断薬が中心 ) と心拍数調節治療 (β 遮断薬 カルシウム拮抗薬 ジギタリス ) を比較した Japanese Rhythm Management Trial for Atrial Fibrillation(J-RHYTHM)study 35) では 脳梗塞の発症は両群間で差がなかった ( ワルファリンは両群ともに約 60% 服用 ) しかし イベント ( 死亡 症候性脳梗塞 全身性塞栓症 大出血 心不全による入院 被験者の基本的治療に対する忍容性 ) 非発症率は 洞調律維持治療群で有意に高かった (p=0.0128) が 症候性脳梗塞のみでは差がなかった [ 引用文献 ] 1)Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke:the Framingham Study. Stroke 1991;22: )Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The natural history of atrial fibrillation:incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98: )Levy S, Maarek M, Coumel P, Guize L, Lekieffre J, Medvedowsky JL, et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France:the ALFA study. The College of French Cardiologists. Circulation 1999;99: )Kimura K, Kazui S, Minematsu K, Yamaguchi T. Analysis of 16,922 patients with acute ischemic stroke and transient ischemic attack in Japan. A hospital-based prospective registration study. Cerebrovasc Dis 2004;18: )Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146: )Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation:how well do randomized trials translate into clinical practice~jama 2003;290: )Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: )Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation:stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004;110: )Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154: )Hart RG, Sherman DG, Easton JD, Cairns JA. Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation

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17 Ⅰ 脳卒中一般 3 発症予防 3-2 ハイリスク群の管理 (3) 慢性腎臓病 (CKD) 推奨 1. 慢性腎臓病 (CKD) は脳卒中の予知因子の一つであり 生活習慣 ( 禁煙 減塩 肥満の改善 節酒 ) の改善と血圧の管理が強く勧められる ( グレード A) 2. 血圧の管理目標は140/90mmHg 未満とし 糖尿病あるいは蛋白尿を認める場合は 130/80mmHg 未満とすることを考慮しても良い ( グレード C1) 3.2 型糖尿病を有する場合は CKDの進行抑制に厳格な血糖コントロールが強く勧められ ( グレードA) 低血糖リスクを回避しつつ個々の症例に応じて血糖コントロール目標を設定することを考慮しても良い ( グレード C1) 4. 降圧薬としては糖尿病あるいは蛋白尿を認める場合はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬やアンジオテンシン Ⅱ 受容体拮抗薬 (ARB) が勧められる ( グレード B) 5.CKD に非弁膜症性心房細動が合併した場合でもクレアチニンクリアランスが 30mL/min 以上であれば非ビタミン K 阻害経口抗凝固薬 (Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants:noac) を含む抗凝固療法が勧められる ( グレード B) エビデンス CKDは 腎臓に何らかの異常所見が見出される もしくは糸球体濾過量 (GFR) が<60mL/ 分 /1.73m 2 未満の腎機能が 3 か月以上持続するものと定義される 1 2 3) CKD 患者は 心血管疾患の死亡率が高いことが明らかにされた 3) 米国のデータでは 心筋梗塞後の患者 14,527 例を追跡調査したところ CKDが合併していると心血管イベント 心不全 脳梗塞の発症率が高くなり 腎機能が低下するほど発症率は高くなった 4) ( レベル2) CKDは脳卒中を含む心血管疾患の独立した危険因子である 2) ( レベル 2) 本邦では 大迫住民 1,977 名 ( 平均年齢 62.9 歳 男性 731 人 女性 1,246 人 ) を平均 7.76 年追跡調査したところ CKDは脳卒中の独立した危険因子となることが明らかにされ クレアチニンクリアランス (Ccr)>70mL/min の場合と比較するとCcr 40~70mL/ 分では脳卒中のハザード比が1.9(95% 信頼区間 1.06~3.75) Ccr<40mL/ 分では3.1(95% 信頼区間 1.24~7.84) となった 5) ( レベル3) また 日本人の健診者 91,414 例以上を10 年間観察したコホート研究によればGFR 60mL/ 分 /1.73m 2 未満の心血管疾患のリスクは以上と比較して 冠動脈疾患で男性 1.08 倍 女性 1.13 倍 脳卒中で男性 1.98 倍 女性 1.85 倍と報告されている 6) 脳卒中病型別にCKD の寄与を検討したわ が国の報告としては Circulatory Risk in Communities Study(CIRCS 研究 ) で一般住民 12,222 例を17 年追跡した検討で CKDは男性で1.63 倍 女性で1.51 倍脳卒中リスクを高め 特に男性では脳出血 女性では脳梗塞の有意なリスク因子であった 7) ( レベル3) CKDの予防ならびに腎機能障害の進行の阻止には 1 生活習慣の改善 ( 禁煙 減塩 肥満の改善 節酒 ) 2 8) 2 血圧の管理目標は140/90mmHg 未満とするが 糖尿病あるいは蛋白尿を有する場合は130/80mmHg 未満を目標に 腎保護作用がある降圧薬 ACE 阻害薬あるいはARB を 2 用い緩徐に降圧 9-11) 3 糖尿病腎症を発症している場合 2 12 は HbA1c 6.9%(NGSP) 未満に管理 13) また厳格な 2 13 血糖管理により糖尿病腎症の発症を抑制 14) 4 高コレステロール血症がある場合はLDLコレステロールを 2 120mg/dL 未満に管理 15) する ただし CKD 患者に対するスタチンの脳心血管イベント抑制効果を検証した 28 件のrandomized controlled trial(rct) のメタアナリシスでは スタチン治療はプラセボと比較して脳卒中発症抑制に関して有意差は認められず 脳卒中発症の抑制効果は確認できなかった追 1) ( レベル1) CKD 患者で脳卒中予防のためには生活習慣改善 危険因子管理 特に血圧管理が重要である CKDでは抗血栓 44 17

18 表推定 GFR 1 2) egfr(ml/min/1.73m 2 )=194 Cr Age ( 女性は 0.739) 療法実施時の出血合併症が多いと報告されているが ワルファリン不適応の非弁膜症性心房細動患者を対象としたアスピリンとアピキサバンの試験結果のサブ解析では CKDは脳卒中および全身塞栓症とともに出血合併症を各々 1.6 倍 2.2 倍有意に高めており CKD 群においてアスピリンに比しアピキサバンは 68% 有意に脳卒中 全身塞栓症を低下し 出血合併症の頻度はアスピリンと同等であることが報告されている Ccrが30mL/ 分以上の CKD 患者で非弁膜症性心房細動を合併した場合には NOAC 特にアピキサバンの投与が推奨される 16) ( レベル 2) しかし 血液透析患者では抗凝固療法の有用性は示されていないので出血合併症に注意して適応を慎重に判断する 17) CKDではしばしば貧血が合併するが 貧血の補正を目標とし 2 型糖尿病を有するCKD 患者 4,038 例を対象としてDarbepoetin αまたはプラセボを用いたtrial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) 試験では プラセボに比し実薬群で 1.9 倍 (95% 信頼区間 1.4~2.7) 脳卒中発症リスクが高かった 18) ( レベル3) CKD 患者で貧血を補正する際には 脳卒中予防に留意する必要があると考えられる [ 引用文献 ] 参考 : 日本腎臓学会編.CKD 診療ガイド 東京 : 東京医学社 ;2012.p18. 1) 日本腎臓学会.CKD 診療ガイド 東京 : 東京医学社 ; ) 日本腎臓学会. エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン 東京 : 東京医学社 ; )Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch Intern Med 2004;164: )Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351: )Nakayama M, Metoki H, Terawaki H, Ohkubo T, Kikuya M, Sato T, et al. Kidney dysfunction as a risk factor for first symptomatic stroke events in a general Japanese population-- the Ohasama study. Nephrol Dial Transplant 2007;22: )Irie F, Iso H, Sairenchi T, Fukasawa N, Yamagishi K, Ikehara S, et al. The relationships of proteinuria, serum creatinine, glomerular filtration rate with cardiovascular disease mortality in Japanese general population. Kidney Int 2006;69: )Shimizu Y, Maeda K, Imano H, Ohira T, Kitamura A, Kiyama M, et al. Chronic kidney disease and drinking status in relation to risks of stroke and its subtypes:the Circulatory Risk in Communities Study(CIRCS). Stroke 2011;42: )Ninomiya T, Kiyohara Y, Kubo M, Yonemoto K, Tanizaki Y, Doi Y, et al. Metabolic syndrome and CKD in a general Japanese population:the Hisayama Study. Am J Kidney Dis 2006;48: )Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes:a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000;36: )Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345: )Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004;110: )Effect of pregnancy on microvascular complications in the diabetes control and complications trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes Care 2000;23: )Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus:a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28: )The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of lonmg-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: )K/DOQI clinical practice guidelines for management of dyslipidemias in patients with kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;41(4 Suppl 3):Ⅰ-Ⅳ, S1-S91. 追 1)Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Perkovic V, Hegbrant J, et al. HMG CoA reductase inhibitors(statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD )Eikelboom JW, Connolly SJ, Gao P, Paolasso E, De Caterina R, Husted S, et al. Stroke risk and efficacy of apixaban in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21: )Shah M, Avgil Tsadok M, Jackevicius CA, Essebag V, Eisenberg MJ, Rahme E, et al. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation 2014;129: )Skali H, Parving HH, Parfrey PS, Burdmann EA, Lewis EF, Ivanovich P, et al. Stroke in patients with type 2 diabetes mellitus, chronic kidney disease, and anemia treated with Darbepoetin Alfa:the trial to reduce cardiovascular events with Aranesp therapy(treat)experience. Circulation 2011; 124: Ⅰ 脳卒中一般 18 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] 45

19 Ⅱ 脳梗塞 TIA 1 脳梗塞急性期 1-3 血栓溶解療法 推奨 1. 遺伝子組み換え組織プラスミノゲン アクティベータ (rt-pa アルテプラーゼ ) の静脈内投与は 発症から4.5 時間以内に治療可能な虚血性脳血管障害で慎重に適応判断された患者に対して強く勧められる ( グレードA) わが国ではアルテプラーゼ 0.6mg/kg の静注療法が保険適用されており 治療決定のための除外項目 慎重投与項目が rt-pa( アルテプラーゼ ) 静注療法適正治療指針第二版 に定められている また 日本脳卒中学会により rt-pa 静注療法実施施設要件が提案 推奨されている Ⅱ 脳梗塞 TIA 発症後 4.5 時間以内であっても 治療開始が早いほど良好な転帰が期待できる このため 患者が来院した後 少しでも早く ( 遅くとも1 時間以内に ) アルテプラーゼ静注療法を始めることが強く勧められる ( グレード A) 3. 前方循環の主幹脳動脈 ( 内頚動脈または中大脳動脈 M1 部 ) 閉塞と診断され 画像診断などに基づく治療適応判定がなされた急性期脳梗塞に対し アルテプラーゼ静注療法を含む内科治療に追加して 発症 6 時間以内に主にステントリトリーバーを用いた血管内治療 ( 機械的血栓回収療法 ) を開始することが強く勧められる ( グレードA) わが国では 脳血栓回収用機器 (Merci Penumbra Solitaire Trevo Revive) による血管内治療が保険適用されており 経皮経管的脳血栓回収用機器適正使用指針第 2 版 に従って 定められた実施医療機関において 適切な症例選択と手技によって行わねばならない 4. 現時点において アルテプラーゼ以外の t-pa desmoteplase( 本邦未承認 ) tenecteplase( 本邦未承認 ) の静脈内投与は十分な科学的根拠がないので 勧められない ( グレード C2) エビデンス発症 3 時間以内の脳梗塞患者に対するrt-PA( アルテプラーゼ )0.9mg/kg の静脈内全身投与法の臨床治験では 症候性頭蓋内出血の頻度を有意に増加させたものの 3 か月後の死亡数に有意差はなく 転帰良好群を有意に増加させた 1) ( レベル2) 1 年後の有効性も同様に良好であった 発症 3 ~4.5 時間の患者を対象とした臨床試験 (European Cooperative Acute Stroke Study:ECASS Ⅲ) でも 症候性頭蓋内出血の頻度を有意に増加させたものの 3 か月後の死亡数に差はなく 転帰良好群を有意に増加させた 2) ( レベル2) 発症 3 ~ 6 時間の患者を対象として頭部 MRIで拡散強調画像と脳灌流画像を撮影後にアルテプラーゼ静脈内投与の効果を評価した臨床試験 (Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial: EPITHET) では 有意ではなかったもののアルテプラーゼが梗塞巣拡大抑制と再灌流増加に関連していた このなかの再灌流した患者では有意に梗塞巣拡大が抑えら れ 転帰良好が多かった 3) ( レベル2) 2010 年のランダム化試験の統合解析では 発症から治療開始までの時間が短いほど 3 か月後の転帰良好の割合が有意に増加し アルテプラーゼによる転帰良好を増加させる効果は4.5 時間を超えると消失し 巨大な頭蓋内出血の発生は発症から治療開始までの時間に関連なく 死亡は 4.5 時間を超えると増加した 4) ( レベル1) オープンラベル エンドポイント盲検化評価で行われた 80 歳を超える高齢者を半数以上含む発症 6 時間以内の患者を対象とした臨床試験 (Third International Stroke Trial:IST3) では アルテプラーゼ静脈内投与によって発症 7 日以内の症候性頭蓋内出血と死亡の頻度が有意に増加したものの 7 日から 6 か月後の死亡は有意に少なく 6 か月以内で死亡率に差がなかった 6 か月後の日常生活自立の割合に差はなかったが 転帰評価スコアの順序解析では転帰良好な方向に有意にシフトしていた 5) ( レベル2) この効果は18 か月後にも確認された 6) 2012 年のランダム化試験のシ 脳卒中治療ガイドライン 2015[ 追補 2017] 61