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たみえあいきょう
5 years ago
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1 J Hospitalist Network 慢性心房細動の rate control 目標について国立病院機構東京医療センター総合内科レジデント早坂知美監修山田康博

2 症例 :86 歳女性 < 主訴 > 発熱呼吸苦 < 現病歴 > 元々慢性心不全 (NYHAⅢ) と慢性心房細動あり 2ヶ月前から下腿浮腫増悪 1 週間前から座位でも呼吸苦あり来院当日から発熱あり当院を救急受診した

3 < 既往歴 > 慢性心不全 ( 高血圧性 ) 慢性心房細動高血圧脂質異常症 < 内服薬 > メインテート 2.5 mg 2T2X ヘルベッサー R100 mg 1T1X レニベース 2.5 mg 1T1X ラシックス 20 mg 1T1X エリキュース 2.5 mg 2T2X < アレルギー > なし < 嗜好 > 飲酒喫煙歴なし < 生活歴 > 独居で親しい身寄りなし要介護 4

4 身体所見 <vital signs> 体温 38.2 脈拍 113 回 / 分血圧 135/89mmHg SpO2 89%( 室内気 ) 99%(2L nasal canule) 呼吸数 24 回 / 分意識レベル :GCS E4V4M6 頭頸部 : 眼瞼結膜貧血なし頸静脈怒張あり甲状腺腫大圧痛なし胸部 : 心音不整心雑音なし呼吸音清背部 : 両側 CVA 叩打痛陰性褥瘡なし腹部 : 平坦腸蠕動音正常軟圧痛部位なし四肢 : 両下腿にpitting edemaと鬱滞性皮膚炎あり末梢冷感なくcrt<2 秒

5 主な検査所見 1 < 血液検査 > 血算 : WBC 8700/μL RBC 292 万 /μl Hb 9.7g/dl Plt 17.7 万 /μl その他 : TSH 1.02μLU/ml FT4 1.2ng/dl 生化学 : ALB 3.0g/dl AST 39U/L ALT 17U/L LDH 276U/L BUN 37.5mg/dl Cre 1.19mg/dl Na 141mEq/L K 3.6mEq/L CK 233U/L CK-MB 6ng/ml トロポニン T 陰性 CRP7.7mg/dl BNP>2000 < 尿検査 > 定性 : ph 6.0 蛋白 3+ 糖 - ケトン - 潜血 3+ 白血球 3+ 沈渣 : 赤血球 20-29/H 白血球 50-99/H 細菌 1+ 尿グラム染色 :GNR 多数

6 主な検査所見 2 胸部レントゲン : 左 CPA dull 左胸水貯留あり CTR 約 58% 心電図 : 脈拍 126 回 / 分 Af リズム心臓超音波 : LV wall motion 明らかな asynergy なし Estimated LVEF 50% Mild LVH mild MR mild AR mild TR E/e 17.8 IVC 22mm 呼吸性変動減弱心嚢液貯留少量新規弁膜症なし拡張障害あり体液貯留傾向

7 入院時診断 # 尿路感染症 # 慢性心不全急性増悪 # 慢性心房細動急性期はジルチアゼム持続静注しながら基礎疾患の治療を行った

8 その後感染症心不全の急性期治療終了後入院前の内服 (β-blocker/ca-blocker) を継続したが頻脈が散見された

9 疑問に思ったこと頻脈は心臓に負担がかかるという認識はあるが心房細動患者においてはどれほどの頻脈が許容されるのだろうか?

10 EBM 実践の 5step Step1 疑問の定式化 (PICO) Step2 論文検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例の適応 Step5 Step1-4の見直し

11 Step1 疑問の定式化 (PICO) Patient: 心房細動の患者で Intervension:HRを100 未満に収めた群と Comparison:HR100 以上が続いた群で Outcome: 心不全リスクはどこまで変わるか

12 二次文献検索慢性心房細動患者において HR<80 目標にした群と HR<110 目標にした群で心血管関連死心不全 / 脳卒中 / 塞栓症 / 出血 / 致死性不整脈の発生率に有意差なし元論文を読んでみた

13 一次文献決定

14 論文の PICO Patient: 持続的心房細動の患者で Intervention:HR<80 目標にした群と Comparison:HR<110 目標にした群で Outcome: 心血管系イベントによる死亡心不全による入院脳卒中塞栓症出血致死性不整脈の発生に差がでるか

15 Background 心房細動患者において rate control 群と rhythm control 群では合併症や死亡率に有意差はないとされており現在心房細動の治療は rate control が主流である ) N Engl J Med 2002;347: )N Engl J Med 2002;347: ガイドラインでは厳格な rate control が推奨されているがこれを支持するエビデンスはない 3. 3) Circulation 2006;114(7):e257-e354. [Erratum, Circulation 2007;116(6):e138.]

16 一方で rate control を strict にしすぎると除脈や失神などの薬剤関連の有害事象が起こるため risk と benefit のバランスが難しい持続的心房細動患者において rate control を lenient に行った群が strict に行った群と比べ合併症発症率死亡率の点で非劣性であると仮定し本研究を行う

17 Methods Study design: 多施設共同 open label RCT 期間 :2005 年 1 月 ~2007 年 6 月対象 :Netherland の 33 施設に通院していた持続的心房細動の患者持続的心房細動の患者の HR 目標を lenient 群 : 安静時心拍数 <110bpm strict 群 : 安静時心拍数 <80bpm かつ運動時心拍数 <110bpm の 2 群に無作為割り付けし β blocker/ca blocker/digoxin で rate control を行った

18 <Inclusion criteria> 12 か月以上心房細動が持続している 80 歳以下安静時心拍数 80bpm 以上経口抗凝固薬もしくはアスピリン内服中 <exclusion criteria> 4. 最近発症した心房細動 Lenient/strict control が禁忌な場合 NYHA IV の心不全 3 か月以内に心不全で入院歴がある 3 か月以内の心臓手術脳梗塞既往 pacemaker, ICD, CRT の挿入がされているもしくは検討されている洞不全症候群房室結節伝導障害未治療の甲状腺機能亢進症 3 か月以内の甲状腺機能低下症歩行もしくは自転車乗車困難 4)Rate Control Efficacy in permanent atrial fibrillation: a comparison between lenient versus strict rate control in patients with and without heart failure: background, aims, and design of RACE II. Am Heart J 2006;152:420-6.

19 Intervention HR が目標範囲に入るまで β blocker Ca blocker digoxin を単剤 ~ 複数剤組み合わせる Lenient 群は安静時 HR<110 を目標に strict 群は安静時 HR<80 かつ moderate exercise 時 HR<110 を目標に rate control を行う安静時 HR は仰臥位で 2.3 分安静を保ったのち 12 誘導心電図で評価する Strict 群においてのみ目標 HR に達したのち 24 時間ホルター心電図で除脈の有無を確認する薬剤調整中は 2 週間おきに外来フォローし以降は年後にフォローする目標 HR に達しない場合や目標に達したものの symptom が続いている患者においてはさらなる薬剤調整cardioversion ablation の施行を許可した

20 <intervention> 図解対象患者 Lenient 群安静時 HR<110 Strict 群安静時 HR<80 exercise HR<110 内服薬調整 ( β blocker Ca blocker digoxin 12 誘導心電図 12 誘導心電図 + exercise 時 HR 評価目標達成目標不達成目標達成目標不達成年後フォロー薬剤調整して 2 週間後再評価ホルター心電図除脈評価薬剤調整して 2 週間後再評価

21 <Primary outcome> 心血管系疾患による死亡心不全での入院脳卒中塞栓症出血不整脈 ( 失神心室性頻拍心静止 rate control 目的の薬剤による副作用ペースメーカー /ICD 植え込みなどのイベントを含む ) 上記全ての複合 outcome <secondary outcome> Primary outcome に加えあらゆる原因による死亡自覚症状の有無 NYHA 分類フォロー終了の基準 primary outcome 到達心血管イベント以外での死亡研究からの脱落 3 年間の追跡完了研究終了期日 (2009 年 6 月 30 日 )

22 Statistical Analysis 2.5 年経過時点での両群の primary outcome 到達率を 25% と推定し lenient 群との絶対差が 10% 以下であれば非劣性と判断 α 値 0.05 power 80% に設定し各群 250 人のサンプルサイズが必要とされ ITT 解析された

23 Figure1 患者の無作為割付けと Follow up 状況全患者 614 人のうち lenient 群 30 人 strict 群 32 人が脱落評価不能追跡率 89.7%

24 Table1 患者背景 614 人が研究に参加 311 人を lenient 群 303 人を strict 群に無作為割付患者背景に概ね有意差なし (lenient 群で心血管疾患の罹患率が多いスタチン使用が多い拡張期圧がやや高い )

26 Table2 薬剤調整終了時点でのデータ HR 中央値は Lenient 群 93±9bpm strict 群 76±12bpm P<0.001 で有意差あり目標 HR 達成率は Lenient 群 97.7% Strict 群 75.2% P<0.001 で有意差あり薬剤調整が終了するまでの受診回数使用薬剤数 / 用量も Lenient 群で少なく済んでいる

28 Table3:Primary outcome 達成度心血管系疾患による死亡心不全脳卒中塞栓症出血不整脈での入院いずれの項目においても Lenient 群の非劣性が証明された患者背景で adjust しても結果に変わりなし

29 Primary outcome 累積到達率 Kaplan-Meier Curve for cumulative Incidence of primary outcome strict 群 : 43/303 人累積 14.9% lenient 群 :38/311 人累積 12.9% 絶対差 -2.0%(90%CI -7.6 to 3.5) Hazard ratio 0.84(90%CI 0.58 to 1.21) Primary outcome( 複合 ) において Lenient 群の非劣性が示された

30 Secondary outcome 全死亡数 : 17 人 /5.6%(lenient 群 ) vs 18 人 /6.6%(strict 群 ) Hazard ratio %CI 自覚症状を有する患者数呼吸苦倦怠感動悸 129/283(45.6%) vs 126/274(46.0%) P=0.92 NYHA 分類 NYHAⅠ 70.0% vs 70.4% NYHAⅡ 23.3% vs 23.4% NYHAⅢ 6.7% vs 6.2% P=0.74 有意差なし

31 Step3 批判的吟味論文の妥当性患者の割り振りはランダム化されているか? コンピューターでランダム化ランダム化割り付けは隠蔽化されていたか? 隠蔽化されている患者は二群間で等しいか? 心血管イベントの既往拡張期圧スタチン使用には有意差があったしかしそれらを調整しても非劣性は証明された研究は盲検化されていたか? open label であった症例数は十分かサンプルサイズの計算が行われ十分な症例数が確保されていた

32 Step3 批判的吟味論文の妥当性結果に影響を与える因子は考慮されているか年齢性別基礎疾患合併症の重症度等は有意差なし有意差のあった患者背景は調整した上でも解析を行った追跡は完了しているか研究当初に設定された 2 年 ~ 最大 3 年間の追跡が行われた追跡率 89.7% 解析は intention-to-treat 解析されていたか ITT 解析されている

33 Step3 批判的吟味論文の妥当性 < その他 > 内服薬のプロトコールが存在せず内服調整が全て担当医の裁量に任されている lenient 群の HR 目標は安静時 <110 であるが年目時点のフォローアップでは HR 86±15 84±14 85±14 と比較的 strict 群と近いコントロールになっている (P<0.001 で有意差はあり ) 実際の HR が両群で近いことを考慮すると今回の outcome は rate control だけではなく薬剤使用量など他要素に影響を受けている可能性もある digoxin の血中濃度測定 PT-INR の評価が行われていない

34 STEP4 患者への適応本患者と論文患者を比較 1 本患者は年齢 86 歳であり論文患者の対象からは除外されるしかし他の exclusion criteria には該当せず条件は概ね変わらない 2 本患者は HR 変動が大きく β blocker+ca blocker を用いて HR60-120bpm の範囲でのコントロールを試みた論文の Lenient 群よりもやや緩めのコントロールではあった

35 STEP5 STEP1-4 の振り返り論文の検索に多大な時間を要さなかったかすみやかに検索できた適切な論文を選択できたか自らの PICO はどこまでの HR だったら心予後に影響しないかという趣旨であったが本論文は HR<80 に対して HR<110 の非劣性を証明するというものであった PICO は完全には一致していないが今後 HR 管理目標を立てる上で有用である

36 Take home message 持続性心房細動患者の rate control は安静時 HR<110 目標と緩めに行ってもよい

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