JC：　INSTINCT sudy

Size: px

Start display at page:

Download "JC：　INSTINCT sudy"

きみえままだ
5 years ago
Views:

1 INSTINCT study

2 NSTI とは SSTI(Skin and Soft Tissue Infection) において壊死性感染症をきたすものを NSTI(Necro%zing So,- Tissue Infec%on) という NSTI は稀な疾患であるが重症で急速進行行性の経過をたどる致死的な疾患である Type1 と Type2 があり Type 1 は嫌気性菌を代表とした混合感染であり Type 2 は Group A streptococci(gas) や Staphylococcus aureus の単一菌種の感染である身体所見見や画像はあくまで補助的であり唯一の確定診断方法は外科的な試験切切開 ( 壊死組織 dishwater fluid など ) である

3 NSTI の治療療治療療の基本は 1 迅速な外科的デブリドマン 2 広域抗菌薬投与 : VCM(or LZD)+ MEPM or PIPC/TAZ など GASを疑う場合はCLDM+PC 系 3 敗血症や多臓器不不全に対する全身管理理補助療療法としてIVIG(intravenous immunoglobulin G) の投与高圧酸素療療法 (HBT:hyperbaric oxygenation therapy) が行行われることがある IDSA GL2014ではIVIGやHBTの推奨はなし

IVIG とは 95% 以上の高濃度度の多価 IgG を含む静注用免疫グロブリン製剤抗体による受動免疫オプソニン化抗炎症作用免疫反応抑制サイトカインの抑制毒素の中和などの効果がある日本での適応疾患としては原発性免疫不不全特発性血小板減少性紫斑病ギランバレー症候群川崎病

5 IVIG とは 95% 以上の高濃度度の多価 IgG を含む静注用免疫グロブリン製剤抗体による受動免疫オプソニン化抗炎症作用免疫反応抑制サイトカインの抑制毒素の中和などの効果がある日本での適応疾患としては原発性免疫不不全特発性血小板減少性紫斑病ギランバレー症候群川崎病重症感染症に対する抗生物質との併用など投与量量は各疾患により異異なるが日本での重症感染症に対する抗生物質との併用における標準用量量は 5g/ 日を 3 日間費用は 1 バイアル (5g)5 万円程度度 (=3 日間で 15 万円!) 主な副作用 : 発熱急性腎障害血栓症溶血

7 日本での IVIG の study

8 日本での IVIG の study 日本での IVIG の RCT もあるが 2000 年年の Masaoka らの日本語文献で血液内科の疾患という限定された疾患群における解熱剤としての有用性が示されただけ 141 施設の多施設 non- blind RCT N=682 ITT 解析ではない IVIG 群 ( 第 1 日目より 1 日 5g を 3 日間連日併用投与 ) と対照群 ( 抗菌薬単独群 ) で効果は解熱に要した日数ならびに臨臨床症状の消失に要した日数を中心に判定第 7 日目までの解熱率率率は IVIG 群 54.8% vs. 対照群 37.2% で IVIG 群が有意に早く解熱した (p=0.002) 同様に第 7 日目までの臨臨床症状の消失率率率は IVIG 群 57.3% vs. 対照群 39.4% で IVIG 群が有意に早く臨臨床症状が消失した (p=0.002) 2002 年年に発表されたコクランレビューの著者による聞き取り調査で 28 日死亡率率率 * が IVIG 群 13.8% vs. 対照群 22.8%(RR 0.61) と発表 * ただし原著においては死亡率率率への言及なし

9 TSS に対する IVIG GAS や Staphylococcus aureus による NSTI においては Super- antigens(sags table.2 参照 ) という毒素により TSS(Toxic shock syndrome)/ STSS(Streptococcal TSS) をきたす SAgs は T 細胞と antigen- presenting cell(apcs) の MHC class II complex を非特異異的に結合させることで T 細胞を活性化させ IL- 1 IL- 6 TNF- α の分泌泌を促進させ TSS/STSS を発症

11 TSS に対する IVIG IVIG は T 細胞の活性化を抑制し IL- 1 IL- 6 TNF- α などのサイトカインの産生を抑制する作用がある (Clin Infect Dis 1999;28:800-7) (J Immunol 1996;156: ) IVIG の中には SAgs に対する中和抗体が含まれているという報告がある

13 敗血症に対する IVIG 大規模多施設共同 DB- RCT である SBITS study(n=624) では重症敗血症に対する IVIG はプラセボと比較して 28 日死亡率率率に有意差なかった成人の重症敗血症もしくは敗血症性ショックに対する IVIG 投与の有効性を検討したメタ解析 (14 RCT) では質の高い研究に限定すると死亡率率率に有意差はなかった SSCG 2016では推奨なし (weak recommendation, low quality of evidence) 2013 年年のCochrane systematic reviewでは IVIG 投与により死亡率率率が改善するが質の高い研究に限定すると有意差はないと報告日本版敗血症診療療 GL2016(J- SSCG 2016) では明確な推奨を提示できない (EC/C)

15 Intravenous Immunoglobulin and Mortality in Pneumonia Patients With Septic Shock: An Observational Nationwide Study Takashi Tagami, 1,2 Hiroki Matsui, 1 Kiyohide Fushimi, 3 and Hideo Yasunaga 1 1 Department of Clinical Epidemiology and Health Economics, School of Public Health, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, 2 Department of Emergency and Critical Care Medicine, Nippon Medical School, and 3 Department of Health Informatics and Policy, Tokyo Medical and Dental University, Graduate School of Medicine, Japan

16 Table 2. Comparisons of Outcomes Between Groups Group Intravenous Immunoglobulin Control Risk Difference (95% Confidence Interval) Unmatched groups 28-day mortality 37.8% (501/1324) 35.3% (2453/6940) 2.5% (.3 to 5.3) In-hospital mortality 48.8% (646/ 1324) 47.1% (3269/ 6940) 1.7% ( 1.3 to 4.6) Catecholamine-free days (SD) 11.3 (11.3) 12.1 (11.5) 0.78 ( 1.5 to.10) Ventilator-free days (SD) 8.3 (9.6) 9.4 (10.3) 1.1 ( 1.7 to.53) Propensity-matched groups 28-day mortality 36.7% (383/1045) 36.0% (376/1045) 0.7% ( 3.5 to 4.8) In-hospital mortality 47.9% (501/ 1045) 46.7% (488/ 1045) 1.2% ( 3.0 to 5.5) Catecholamine-free days (SD) 11.5 (11.3) 12.3 (11.5) 0.82 ( 1.8 to.15) Ventilator-free days (SD) 8.7 (9.8) 9.1 (9.9) 0.47 ( 1.3 to.38) 28 日死亡率率率に有意差を認めなかった

17 今までの STSS に対する IVIG の study

18 症例例対照研究 ( 観察研究 ) (Clin Infect Dis 1999;28:800-7)

19 症例例対照研究 ( 観察研究 ) 53 名の STSS 患者に対して 21 名が IVIG 32 名が non- IVIG で治療療を受けた IVIG は平均 2g/kg/ 日 (0.2~ 3.6g/kg/ 日 ) 2~ 5 日間投与 30 日目の死亡率率率は IVIG 群で有意に低かった (p=0.02 OR 7.7[ ]) 多変量量解析でも同様の結果であった

21 しかし CLDM の使用率率率や手術を受けた割合は non- IVIG で有意に低い

22 IVIG に対する最初の RCT (Clin Infect Dis 2003; 37: )

23 IVIG に対する最初の RCT STSS に対する IVIG を評価した小規模の多施設 DB- RCT IVIG(1g/kg at Day 1 0.5g/kg at Day 2-3)vs 1%Alb 製剤両者で使用した抗生剤はβ- ラクタム系 +CLDM 600mg q8h 患者の集まりが悪く N=21 の時点で study は終了了 IVIG 群 10 例例 vs. プラセボ群 11 例例中断時点でもIVIG 群で28 日目の死亡率率率が少ない傾向だが有意差なし IVIG 群 10% vs. プラセボ群 36%(p=0.30) secondary outcome( ショックが改善するまで時間 180 日目の死亡率率率 ) にも有意差なし IVIG 群で2 日目と3 日目のSOFA scoreの有意な低下が認められた (p=0.02)

25 症例例対照研究 ( 観察研究 ) Clin Infect Dis. 2014;59:851-7

26 症例例対照研究 ( 観察研究 ) スウェーデンのサーベイランス研究 STSS の 67 人の前向き観察研究 IVIG(23 人 0.5g/kg を 1~ 6 日間 ) vs non- IVIG(44 人 ) 28 日生存率率率に関して p 値の高かった外科手術をのぞき残りの 3 つで多変量量解析を行行うと CLDM (OR 8.6 p=0.007) IVIG(OR 5.6 p=0.03) は有意な予後予測因子であった IVIG 群の方が NF の割合が 56.5% vs. 13.6% と明らかに多く同様に手術を受けている人も多かったまた CLDM を投与されている人も IVIG 使用者に多かった ( 有意差はなし )

28 多施設観察研究 (Propensity Score- Matched Analysis) (Clin Infect Dis 2017; 64: )

29 多施設観察研究 (Propensity Score- Matched Analysis) 米国の病院 (130 施設 ) で外科的デブリを施行行されたショックの壊死性筋膜炎 4127 人の成人を対象多施設後ろ向き観察研究 propensity score- matched analysis IVIG(164 人 [4%] 平均 1g/kgを1 日投与 )vs. non- IVIG Primary outcome: 院内死亡率率率は27.3% vs 23.6% と有意差なし (p=0.99) Secondary outcome: 平均 LOSは26 日vs. 26 日と有意差なし (p=0.84)

31 今回の論論文 INSTINCT study

32 P ICU 入室となった外科的に診断された NSTI I IVIG(25g/ 日を 3 日間 ) C 0.9% 生食 O 180 日後の PCS スコア (Physical Component Summary: 身体的健康 ) 単施設 Double Blind- RCT デンマークのコペンハーゲン大学病院の Rigshospitalet

33 Patient 18 歳以上の NSTI 疑いの患者がスクリーニング対象 ICU 入室もしくは ICU 入室が検討され外科的に NSTI と診断された患者のみを登録外科医が手術により以下を指標に NSTI と診断 : 壊死組織 dishwater fluid など

34 Exclusion Study の Random 化前に IVIG を 2 回以上投与された患者 NSTI と診断して 48 時間以上経過した患者 IVIG に過敏性 ( アレルギー ) がある高プロリン血症 *IVIG 製剤の中に添加剤としてプロリンが含まれるため禁忌妊婦授乳婦

35 Random 化の方法頭部頸部四肢に NSTI があるかないかで層別化封筒法 STSS では頭部頸部四肢の NSTI が多いという報告があるコンピューターによるブロック法 (2,4,6 ブロック ) で割付

36 Blind の方法 IVIG と生食は不不透明なバッグで多いオレンジ色の点滴として点滴内容は判別できないようにした患者ケアスタッフ解析者など全ての人は blind されている

37 Intervention IVIG 投与群 : 第 1 世代プロリン安定化 IVIG 製剤 Privigen Polyclonal IVIG 製剤 IVIG 25g/ 日を 3 日間連日投与初回はICU 入室してから直ちに投与 or 手術室で投与 2 回目以降降は深刻な有害事象やICU 退室がなければ継続 C:0.9% 生食 * その他の治療療に関しては病院のプロトコールに基づき治療療者の裁量量にもとづいて行行われた繰り返す外科的切切除抗菌薬の点滴 (MEPM+CLDM+CPFX) 高圧酸素療療法

38 Primary Outcome 180 日後に SF- 36v2で算出された身体的側面の QOLサマリースコア (Physical component summary: PCS) で評価電話でインタビュー PCSスコアはScoring Software4.0で計算され 0~ 100で表記

39 SF- 36

40 Secondary Outcome 死亡率率率 :28 日目 90 日目 180 日目ショックからの離離脱するまでの期間 : 昇圧薬を使用せずに24 時間 SBP90mmHg 以上を維持 ICU 入室 24 時間以内の重篤な出血 ( 臨臨床的な出血で3 単位以上のRCC 輸血を施行行 ) ICU 入室後の全ての出血 ICUで使用した血液製剤の合計入室後 1 7 日のGCS 以外のSOFAスコア ICUでのRRT 人工呼吸器昇圧薬の使用 ICUでの深刻や有害事象 (SARs:Serious Adverse Reactions) 90 日目でのlife supportなしの生存期間 180 日目での生存期間と院外生存期間 180 日以内の全て部位の四肢切切断

41 Statistical Analysis 180 日目の PCS スコアが 7 ポイントの増加 ( 約 15% 増加 ) しプラセボ群の平均 PCS が 42 点 (SD11) となると期待し α= % の検出力力 1 年年死亡率率率 20% と仮定すると計 100 人 ( 各々 50 人ずつ ) 必要 180 日以内に死亡した患者はスコア 0 として評価する一次解析は ITT 解析で NSTI の部位で調節した回帰解析を施行行二次解析では年年齢と SOFA スコアで調節した解析 per protocol 解析頭部頸部四肢の NSTI の有無でサブグループ解析を施行行 post hoc 解析では NSTI の部位年年齢 SOFA スコア無作為化前の IVIG の使用で調節統計ソフト :R(ver ) と SAS(ver. 9.4) を使用

42 Result

43 2014 年年 4/7~ 2016 年年 3/1 129 人がスクリーニング 100 人登録 50 人ずつ無作為化

44 単一感染はGASがN=13/91 S. aureusが N=3/91 AKIと無作為化前のIVIGの使用以外はベースラインは同じ

47 Primary Outcome 一次解析では 87 人を ITT 解析 : IVIG 42 人 vs. プラセボ 45 人平均 PCS スコアは 36 vs. 31 で有意差なし (p=0.81)

48 二次解析

49 ベースラインの年年齢や SOFA スコアで調節した PCS スコアも有意差はなし missing data を補完した PCS スコアも有意差なし

50 per protocol 解析でも有意差なし

51 無作為化前の IVIG の使用で調節しても有意差なし

52 頭部頸部四肢の NSTI の有無で調節しても有意差なし

53 Secondary Outcome Secondary Outcome はどれも有意差なし SARs(serious adverse reactions) に関しても有意差なし

55 Discussion 結果としては 2017 年年の多施設後ろ向き観察研究 (propensity score- matched analysis) と同じ結果 NSTIの患者にとってPCSスコア 7 点の差がどれほど重要かは不不明過去のRCTでは敗血症患者において PCS 8 点以上の差を有意としていることが多い

56 Discussion サブグループ解析において GAS と Staphylococcus aureus の分布が不不均等である

57 Discussion IVIGの至適量量が不不明 : 今回のStudy(25g/ 日 ) では以前のRCT(1g/kg Day1+0.5g/kg Day2-3) よりも用量量が少ない過去の3つの観察研究では0.2~ 2g/kg 今回の研究では CLDM は両群でほぼ全例例投与されている

58 Limitation 1 検出力力が弱かった可能性 13 人のmissing dataがあり死亡はスコア0とみなすため有効性が期待されるGASやS. aureusの単一菌種での感染の割合が少ない (GAS:N=13/91 S. aureus:n=3/91) 2 先行行する IVIG 投与の影響で有意差が出なかった可能性プラセボ群の 40% で先行行する IVIG の投与あり 3IVIG の用量量が少なかった今回の study では 25g/ 日を 3 日間使用したが以前の RCT では Day1 に 1g/kg Day2-3 に 0.5g/kg 使用している

59 Limitation 4 単施設の研究である今回のstudyでは28 日死亡率率率が約 12% と低く * このデンマークの病院でのNSTIのマネージメント自体がそもそも優れており, IVIGの効果に差が出なかった可能性 *NSTI の死亡率率率はおよそ 20~ 40%(BMJ 2015;330:830-3) COI CLS study design, data collection,

60 今回の Study の意義完全に blind されており bias が少ないフォローアップ率率率が高く missing data に関しても多重代入法を利利用 NSTI に対する IVIG の研究で完遂した初めての RCT IVIG の SARs に対して初めて体系的な集計を行行った

61 まとめ小規模だが完遂した DB- RCT で NSTI も外科的に診断されておりサンプル数も足りているが結果としては outcome はどれも有意差はなく有害事象に関しても明らかな有意差はなし本研究では STSS に関する IVIG の有効性に関しては評価は困難である IVIG の投与量量はやはり日本の保険用量量よりもかなり多くこの study の用量量で投与すると 3 日間で約 75 万円かかることになる以上より明らかな有害事象などはないかもしれないが有効性とコスト面から NSTI に対する IVIG の使用は推奨はできないと考える

62 当施設での今後の方針少なくとも日本の保険適応量量で NSTI に対する IVIG の投与は行行わない海外の使用量量であっても現時点で NSTI に対する IVIG の投与は推奨できない

63 Fin

敗血症の定義におけるSIRS Criteria.pptx

敗血症の定義におけるSIRS Criteria.pptx N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1629-38. 古典的な Sepsis! ACCP/ SCCM consensus definition Crit Care Med. 1992; 41: 1167-74. " Sepsis : 感染症による SIRS " Severe Sepsis : 臓器障害を伴う Sepsis " Septic Shock :Shock を伴う

JC： INSTINCT sudy

JC：　INSTINCT sudy