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ありみちあくや
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1 慈恵 ICU 勉強会 2014/7/29 阿部建彦

2 CONTENTS 1 INTRODUCTION 2 METHOD 3 RESULT 4 DISCUSSION 5 CONCLUSION 6 EDITORIAL 7! TAKE HOME MESSAGES!

3 1 INTRODUCTION Ø 2011 年 PE/DVT ガイドライン by AHA ü 重症度分類 ü 治療の種類 ü 血栓溶解療法の位置づけ

4 慈恵 ICU 勉強会笹倉渉

5 重症度分類 Massive PE Submassive PE ( = Intermediate- risk PE ) Low- risk PE

6 Massive PE 急性肺塞栓症持続性の低血圧 :sbp<90が最低 15 分以上持続するか強心剤を必要とする他の原因例えば不整脈低容量敗血症左心機能低下によらないこと脈が触知しない持続性の著名な徐脈 :HR<40でショックの症状や所見を伴う

7 Submassive PE : 急性の PE で全身性の低血圧を伴わない (sbp>90) が右室機能障害や心筋壊死を伴うもの右室機能障害とは以下のうち最低一つがあるもの右室拡張 (4- chamber で RV/LV>0.9) ECHO で右室収縮期機能異常 BNP 上昇 (>90pg/ml) N- terminal pro- BNP 上昇 (>500pg/ml) ECG 変化 ( 新規 crbbb 前壁中隔 ST 上昇や低下 T 波陰転化 ) 心筋壊死とは troponin I(>0.4ng/ml) か troponin T(>0.1ng/ml)

8 Low- risk PE 急性 PE で先に挙げた Massive や Submassive PE を定義する予後を悪化させる臨床的マーカーが認められないもの Short term mortality 1% 程度この群の死亡は age や既往歴など患者個々の因子による

9 治療の種類 ü Inical Anccoagulacon ü Thrombolysis ü Catheter- Based Intervencons ü Surgical Embolectomy ü IVC filters

10 Recommendacons for Inical Anccoagulacon for Acute PE 1. 低分子ヘハリン (LMWH) の皮下注モニターした未分画ヘハリン (UFH) の iv か皮下注モニターしていないが体重補正した UFH の皮下注 fondaparinux の皮下注による抗凝固療法を客観的に診断確定した PE 患者に対し禁忌がない限り投与すべき (Class Ⅰ;Level of Evidence A) 2. 診断の workup 中臨床的に PE の可能性が中等度 ~ 高度の患者には禁忌がない限り抗凝固療法をすべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) HIT が疑われるような時は danaparoid,lepirudin,argatroban,bivalirudin 等を用いた抗凝固療法をする Warken'n TE; Treatment and preven'on of heparin- induced thrombocytopenia Chest.2008;133(suppl): 340S- 380S

11 Recommendacons for Fibrinolysis for Acute PE 1.Massive acute PE 患者に対しては出血のリスクが許容内であれば線溶療法は妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence B) 2.Submassive acute PE 患者に対しては予後不良の所見 ( 新たな不安定な血行動態悪化する呼吸不全重篤な右室機能障害主要な心筋壊死 ) があると判断され出血のリスクが低い時は線溶慮法を考慮する (Class Ⅱb;Level of Evidence C) 3.low- risk PE 患者と submassive acute PE 患者でも右室機能障害が軽度心筋壊死が軽度臨床所見の悪化がない場合は線溶療法は勧めない (Class Ⅲ;Level of Evidence B) 4. 原因不明の心停止では線溶療法は勧めない (Class Ⅲ;Level of Evidence B)

12 線溶療法のアルコリスム PE を 3 つにわける線溶療法の利益を考える重症度増加の所見の有無を評価する禁忌を考慮 Alteplase を投与

13 線溶療法の禁忌絶対的禁忌脳出血既知の脳血管病変 (AVM など ) 既知の脳内悪性腫瘍 3 か月以内の虚血性脳梗塞大動脈解離の疑い活動性出血や出血性素因最近の脊髄や脳の手術放射線学的に明らかな骨折や脳損傷を伴う最近の頭部顔面外傷相対的禁忌 75 歳以上抗凝固剤の最近の使用妊娠圧迫できない血管穿刺外傷性ないし長期 (10 分以上 ) の CPR 2~4 週間以内の内出血慢性重症コントロール不良な高血圧 (sbp>180,dbp>110) 痴呆 3 か月以上前の虚血性脳梗塞 3 週間以内の主要な手術 The clinician is in the best posi'on to judge the rela've merits of fibrinolysis on a case- by- case basis.

14 Recommendacons for Catheter Embolectomy and Fragmentacon 1. カテーテルによる血栓除去や破砕外科的血栓除去術は massive PE で線溶療法の禁忌がある患者には妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) 2. カテーテル血栓除去や破砕外科的血栓除去術は massive PE で線溶療法後も依然として不安定な症例では妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) 3.Massive PE で線溶療法が禁忌の患者や線溶療法後も不安定な場合はカテーテル治療や外科治療ができる施設に搬送も考慮する (ClassⅡa;Level of Evidence C) 4.Submassive PE で新たな血行動態の不安定呼吸状態の悪化重症な右室機能障害主要な心筋壊死などの予後不良な所見がある場合 (ClassⅡb;Level of Evidence C) 5.low- risk PE 患者や submassive PE 患者で右室機能障害心筋壊死が軽度臨床的に悪化を認めない場合には勧められない (ClassⅢ;Level of Evidence C)

15 Recommendacons on IVC Filters in the Semng of Acute PE 1. 成人で確認された Acute PE(or 近位部 DVT) 患者で抗凝固療法が禁忌ないし活動性出血がある患者は IVC filter を入れるべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) 2. 抗凝固療法は以前に抗凝固剤に禁忌ないし活動性出血があり IVC filter を入れた患者でも問題が解消されれば再び行うべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) 3. 回収可能な IVC filters を入れた患者は定期的に評価を受けるべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) 4. 治療域にある抗凝固療法を施行している患者に再発性の PE が起きたら IVC filter は妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C)

16 Recommendacons on IVC Filters in the Semng of Acute PE の続き 5.DVT ないし PE 患者で永久型 IVC filter を必要とする ( 抗凝固が長期間禁忌 ) 場合永久型 IVC filter device を選択することは妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) 6.DVT ないし PE 患者で時間を区切っての IVC filter の適応 ( 短期間抗凝固が禁忌 ) の場合回収型 IVC fliter divice を選択することは妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) 7. 急性 PE で心肺予備能が乏しい場合 massive PE を含め IVC filter を考慮してもよい (ClassⅡb;Level of Evidence C) 8. 抗凝固療法や線溶療法の補助的手段として roucne に IVC filter を行うべきでない (ClassⅢ;Level of Evidence C)

18 2 METHOD P:Intermediate- risk PEの患者に I:Thrombolysisを行うことは C:Anccoagulantと比較して O: 死亡率重篤な出血を改善させるか

19 2 METHOD ü Study Seleccon Data sources:pubmed, the Cochrane Library, EMBASE, EBSCO, Web of Science, and CINAHL databases Duracon:2014/4/10 まで Search terms: RCTs:Thrombolysis vs Anccoagulant Outcome mortality 使用薬剤の種類投与量の比較はなし 2 authors, independent, resolved by discussion Without language restriccons

20 Primary outcome : all- cause mortality, major bleeding Secondary outcome : risk of a recurrent PE, ICH Low- risk: 血行動態安定右室障害なし Intermediate- risk: 血行動態安定右室障害あり High- risk: 血行動態不安定 sbp<90mmhg Unclassifiable * 右室障害 : Echo, troponin &BNP

21 ü Stacsccal Analysis 信頼区間 95% I 2 統計量 Egger s test Funnel plot を用いて異質性の検討を行った Intermediate- risk PE: 8 trials, Ater 2009: 6 trials Subgroup: Age(>65y, <65y), Intermediate- risk The net clinical benefit = (Tm anc - Tm throm ) weighcng factor x (Ti throm - Ti anc ) *Weighcng factor 0.75: ICH = ¾ x mortality Type 1: 5%, Type 2: 20% (Power 80%)

22 3 RESULT Study seleccon (1) All- cause mortality (2) Major bleeding (3) ICH (4) Recurrent PE Subgroup Analysis : (5) Age >65y, <65y, (6) Intermediate- risk PE The net clinical benefit

23 72 16RCTs, n=2115 Low: 210(9.93%) Intermediate : 1499(70.87%) High: 31(1.47%) Unclassified : 385(18.2%)

24 (1) All- cause mortality Lower 2.17% (23/1061) vs 3.89% (41/1054) OR 0.53 (95%CI, ), NNT 59 (95%CI, ) *A mean duracon of follow- up of 81.7 days

25 (2) Major bleeding Higher 9.24% (98/1061) vs 3.42% (36/1054) OR 2.73 (95%CI ), NNH 18 (95%CI, 13-27) *major bleeding includes ICH

26 (3) ICH Higher 1.46% (15/1024) vs 0.19% (2/1019) OR 4.63 (95%CI, ), NNH 78 (95% CI, )

27 (4) Recurrent PE Lower 1.17% (12/1024) vs 3.04% (31/1019) OR 0.40 (95% CI, ), NNT = 54

28 Fixed- effects model の結果全ての検定で異質性は認められず Random- effects model でも同様の結果が有意差をもって得られた次は Subgroup Analysis について

(5) >65y Mortality: ns (OR 0.55; 95% CI, 0.29-1.05) Major bleeding: higher (OR 3.

29 (5) >65y Mortality: ns (OR 0.55; 95% CI, ) Major bleeding: higher (OR 3.10; 95% CI, ) <65y Mortality: ns Major bleeding: ns (OR 1.25; 95%CI, )

30 (6) <Intermediate- risk PE> Mortality Lower 1.39% (12/866) vs 2.92% (26/889) OR 0.48 (95% CI, ) Major bleeding Higher 7.74% (67/866) vs 2.25% (20/889) OR 3.19 (95% CI, )

31 The net clinical benefit The net clinical benefit = (Tm anc - Tm throm ) weighcng factor x (Ti throm - Ti anc ) Weighcng factor 0.75: ICH = ¾ x mortality 今回の研究では Death and Disability from Warfarin- Associated Intracranial and Extracranial Hemorrhages The American Journal of Medicine (2007) 120, All- cases: 0.81% (95%CI, 0.65% to 1.01%) Intermediate- risk PE: 0.62% (95%CI, 0.57% to 0.67%)

32 4 DISCUSSION Ø 今回の研究が Intermediate- risk PE に対しての Thrombolysis で死亡率を減少させる初めての報告 Ø 既存のガイドラインは Intermediate- risk PE に対する Thrombolysis で死亡率を改善を調べるのは難しいイベント数が少なく RCT が困難 Ø 今回のメタ解析では Anccoagulant 群の死亡率 (2-3%) がこれまでの統計 (8%) より低い

33 Ø 以前から Major bleeding は高齢者でリスクが上がっていたが今回も 65 歳以上で上昇 Ø 65 歳以下では Thrombolysis の良い適応 Ø 除外項目 :Recent major surgery or trauma; Accve or recent bleeding; Intracranial trauma, hemorrhage, or mass; Severe uncontrolled hypertension; Pregnancy; Recent stroke or transient ischemic azack

34 Ø 出血性合併症の起こしやすい患者を同定する >75y, recent bleeding, cancer, Cr >1.2mg/dl, anemia, pulmonary embolism PredicOve variables for major bleeding events in paoents presenong with documented acute venous thromboembolism Thromb Haemost. 2008;100(1): Ø 最小限の出血リスクで最大限の効果を引き出すために今後は投与量や投与方法を焦点におく全身投与やカテーテルによる投与など

35 Ø Limitacon 循環不安定大出血の定義がない Primary outcome の評価時期もばらばら投与量投与種類もいろいろ個々の研究で信頼区間がサンプル数に対して大きい Low- risk PE には推奨しない ( 全体の <10%) 患者背景の調査ができていない

36 5 CONCLUSION Ø Intermediate- risk PE に対する Thrombolysis は死亡率を改善させる Ø Major bleeding や ICH のリスクは高まるが 65 歳以下ではその限りではない Ø Low- risk PE には適応できない

37 6 EDITORIALS

38 6 EDITORIALS AnccoagulantはPEの標準的な治療 PEをリスクで分類しThrombolysisの適応を決める High- risk PE Thrombolysis ( 死亡率が高い ) Low- risk PE (Stable BP + normal RV) 外来で診る Intermediate- risk PE :Low- risk PEに比べ死亡率再発が多い PEの半数でBNP/Troponinが上昇 Intermediate- risk PEではadverse eventとの相関なし RV dysfunccon + biomarkerでintermediate- riskと分類

39 The net clinical benefit Intermediate- risk pacents: 0.62% Wf for af (CHADs 2): 0.97% 致命的な出血のリスクを減らすために年齢低用量カテーテル治療で層別化 Anccoagulant 群のうち 3.4% が臨床症状が悪化し Thrombolysis を施行 by PEITHO 治療戦略として ( 特に高齢者 ) 標準治療に反応しない症例が Thrombolysis に移行標準治療に反応しない症例 :10 年で 24.6% 3.4% に

40 65 歳以上の Intermediate- risk PE は thrombolysis は避けるべきか? リスク分類で 65 歳以上でも使用できる PA カテからの低用量投与は同様に有効か? PE の患者に適切に Thromblycc therapy を行うにはさらなる研究が必要

41 7! TAKE HOME MESSAGES! ² Intermediate- risk PE に対しての Thrombolysis 死亡率を改善 (Net clinical benefit: 0.62%) ² ICH のその後は不明社会復帰できていない可能性あり ² 65 歳以下でも慎重に行うべき個々の症例で出血リスクを考慮する ² Low- risk PE には適応なし

Effect of a Retrievable Inferior Vena Cava Filter Plus An9coagula9on vs An9coagula9on Alone on Risk of Recurrent Pulmonary Embolism A Randomized Clini

Effect of a Retrievable Inferior Vena Cava Filter Plus An9coagula9on vs An9coagula9on Alone on Risk of Recurrent Pulmonary Embolism A Randomized Clinical Trial Patrick MismeB, MD, PhD; Silvy Laporte, MS,