PPI vs. H2B 院内肺炎目次 Clostridium difficile 感染症経腸栄養と H2B 低 Mg 血症まとめ ü ストレス潰瘍予防の適応 ( 参考 ) ü クロヒトクレルとオメフラソール ( 参考 ) 2

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まなさくもと
5 years ago
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1 ICU における PPI H2B の副作用 2015 年 10 月 20 日 ( 火 ) 東京慈恵会医科大学付属病院薬剤部鮎川英明 1

2 PPI vs. H2B 院内肺炎目次 Clostridium difficile 感染症経腸栄養と H2B 低 Mg 血症まとめ ü ストレス潰瘍予防の適応 ( 参考 ) ü クロヒトクレルとオメフラソール ( 参考 ) 2

3 PPI vs. H2B ICU 患者におけるメタ解析と副作用 3

4 Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for Stress Ulcer Prophylaxis in CriDcally Ill PaDents: A SystemaDc Review and Meta-Analysis. Crit Care Med 2013; 41: ICU 患者において上部消化管出血予防としての PPI と H2B を比較したメタアナリシス Methods : MEDLINE EMBASE などで検索した 1200 以上の文献から 14 の RCT を選択 Pa=ents : 成人の ICU 入室患者 1720 例 Outcome : Primary outcome Clinically important upper gastrointes=nal bleeding Overt upper gastrointes=nal bleeding Secondary outcome 院内肺炎 CD 感染 ICU 死亡率 ICU 滞在期間勉強会 H2B vs. PPI 参照

5 Figure 4. Forrest plot for clinically important gastrointestinal bleeding outcome. Data from 12 trials were included in the analysis using random effects model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of clinically important bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.36; 95% confidence interval [CI] ). M-H = Mantel Haenszel. Figure 5. Forrest plot for overt upper gastrointestinal bleeding outcome. Data from 14 trials were included in the analysis using random effects model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of overt bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.35; 95% confidence interval [CI] ). M-H = Mantel Haenszel. Clinically important upper gastrointes=nal bleeding PPI が beser (RR:0.36(95%CI: ), p =0.002, I 2 = 0%) Overt upper gastrointes=nal bleeding PPI が beser (RR:0.35(95%CI ), p <0.0001, I 2 =15%) 勉強会 H2B vs. PPI 参照

6 Alhazzani et al Alhazzani et al 院内肺炎 ICU死亡率 ICU滞在期間 Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] ). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. に差は見られなかった Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] ). H2RA = histafigure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of mine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] ). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. 院内肺炎相対リスク1.06; 95%信頼区間 ; p = 0.76; I2= 0% ICU死亡率相対リスク1.01; 95%信頼区間 ; p = 0.91; I2= 0% ICU滞在期間相対リスク-0.54; 95%信頼区間 ; p = 0.53; I2= 0% Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death during the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] ). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death during the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as trials relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval effects [CI] ). H2RA = death histamine Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight were included in the analysis using random model. The risk of dur-2 receptor antagonist; = Mantel PPIratio = proton pump ing the ICU stay wasm-h similar in bothhaenszel; groups (risk [the same asinhibitor. relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] ). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. CD感染について検討した研究は選択したRCT に含まれなかった Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no statistically difference between groups (weighted difference 0.54; 95% confidence interval 2.20effects to 1.13). H2RA = histamine Figure 8. significant Forrest plot for ICU length of stay outcome. Datamean from five trials were included in the analysis using[ci] random model. There was no 2 receptor antagonist; = proton pump inhibitor. statistically significant PPI difference between groups (weighted mean difference 0.54; 95% confidence interval [CI] 2.20 to 1.13). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor. Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no statistically significant difference between groups (weighted mean difference 0.54; 95% confidence interval [CI] 2.20 to 1.13). H2RA = histamine -ARCH s 6OLUME s.umber antagonist; PPI = proton pump inhibitor. -ARCH s 6OLUME s.umber receptor 勉強会 H2B vs. PPI 参照

7 Histamine-2 Receptor Antagonists vs Proton Pump Inhibitors on GastrointesDnal Tract Hemorrhage and InfecDous ComplicaDons in the Intensive Care Unit. 目的ストレス潰瘍予防薬としての H2B と PPI を評価肺炎 CD 感染症の発生率についても検討方法後ろ向きコホート研究対象 2003 年 1 月 1 日 2008 年 12 月 31 日 JAMA Intern Med. 2014;174(4): アメリカの 71 の病院 24 時間以上人工呼吸管理が行われストレス潰瘍予防に H2B or PPI が投与された例 Primary outcome 二次診断 (= 入院中の病名 ) としての消化管出血肺炎 CD 感染症 Secondary outcome ICU 滞在期間 ICU 死亡率入院期間コスト勉強会 H2B vs. PPI 参照

8 H2B or PPI の投与をうけた例 H2B 投与群人 (38.1%) vs. PPI 投与群人 (61.9%) Primary outcome Secondary outcome 単純比較消化管出血 :2.1% vs. 5.9% いずれの発症率もPPI 群で有意に院内肺炎 :27% vs. 38.6% 高かった (p<0.001) CD 感染症 :2.2% vs. 3.8% ICU 滞在期間 (day) ICU 死亡率 (%) コスト($) も同様の結果プロペンシティスコアで修正単純比較と同様の結果消化管出血 : 2.4% vs. 4.7% (P < 0.01) 院内肺炎 :30.7% vs. 34% (P < 0.01) CD 感染症 : 2.6% vs. 3.4% (P=0.02) ICU 死亡率のみPPI 群で高かったプロペンシティスコアで修正後消化管出血のOR:2.24( ) と PPI 群で有意に高い PPI は H2B と比べ消化管出血の増加肺炎や CDI の増加と関連していた勉強会 H2B vs. PPI より改変

9 院内肺炎 ICU 患者において RCT のメタ解析では PPI と H2B に院内肺炎について有意差はないが 9

10 Acid-Suppressive Medication Use and the Risk for Hospital-Acquired Pneumonia. 目的制酸剤と院内肺炎の関連を検討方法 Prospective pharmacoepidemiologic cohort study 対象 3 日間以上入院した 18 歳以上の患者 JAMA. 2009;301(20): 非人工呼吸器管理患者に制限するため ICU 患者は除外評価項目 Primary: 院内肺炎全て ( 誤嚥性肺炎 + 非誤嚥性肺炎,ICD-9-CM code に従って診断 ) Secondary: 誤嚥性肺炎, 非誤嚥性肺炎 10

11 制酸剤全体の結果 PPI, H2B の比較 PPI では有意に院内肺炎が多く発症する H2B では調整済みオッズ比では有意差がなくなった 11

12 Nosocomial Pneumonia Risk and Stress Ulcer Prophylaxis : A Comparison of Pantoprazole vs. Ranitidine in Cardiothoracic Surgery Patient. CHEST 2009; 136: 目的重症患者において Pantoprazoleがranitidineと比べ肺炎リスクを上昇させるかを検討方法 Retrospective cohort study 対象 Wake Forest University Baptist Medical Center(WFUBMC) Society of Thoracic Surgeons(STS) データベースに登録された18 歳以上の心臓外科患者 1682 例評価項目 Pantoprazole 群 (377 人 ) およびranitidine 群 (457 人 ) に分割 Propensity scoreを用いて調節し肺炎の発生率を比較検討年 9 月 29 日勉強会 PPI vs. H2-blocker 改変

13 患者背景年齢,GERD の有無, 心不全, 人工呼吸の期間, 輸血輸血製剤の使用有意差あり Propensity score にて調整後, 有意差はなくなった消化管出血 Pantoprazole : 3/337 (0.8%), Ranitidine : 1/457 (0.2%) p=0.33 有意差なし年 9 月 29 日勉強会 PPI vs. H2-blocker 参照

14 肺炎発生率 Pantoprazole: 35/377(9.3%) Ranitidine: 7/457(1.5%) OR:6.6 (95%CI: ) Pantoprazole が用いられる可能性で患者群を分割 Medium 群, High 群で肺炎の発生が多かった年 9 月 29 日勉強会 PPI vs. H2-blocker 参照

15 Acid-Suppressive Medication Use in Acute Stroke and Hospital-Acquired Pneumonia. 目的急性脳卒中後の制酸剤使用と肺炎リスクを検討方法 Retrospective cohort study 対象 18 歳以上で急性の虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中で入院した患者 ( 入院 2 日以上の患者が対象 ) 1676 人 (2000 年 1 月 ~2010 年 1 月 ) 評価項目院内肺炎発症 ANN NEUROL 2014;76:

16 PPI を使用することで院内肺炎のオッズ比が上昇する H2B もオッズ比は上昇するが有意差なしとの結果になった 16

17 Clostridium difficile 感染症 17

18 Host and Pathogen Factors for Clostridium difficile InfecDon and ColonizaDon N Engl J Med 2011;365:1693. カナダの 6 病院,15 か月の前向き観察研究 Health care 関連 CDI と coloniza=on の危険因子勉強会重症 CDI 参照 18

19 Proton Pump Inhibitors and the Risk for Hospital- Acquired Clostridium difficile Infec=on. Mayo Clin Proc. 2013;88(10): 目的 PPI と院内発症 CDI との関連を検討方法 Retrospective case-control study 対象入院 3 日以降に CDI を発症した 67 症例と対照群としてマッチさせた 134 症例を比較 19

20 抗生剤の使用数によらず PPI の使用期間が長いほど CD 感染症率も上がる Fig.1 PPI 使用期間と抗菌薬投与数からみた CDI 発生率投与期間が長くなるほど CDI のリスクが上昇する 20

21 Proton Pump Inhibitors and Risk for Recurrent Clostridium difficile InfecDon. Arch Intern Med 2010; 170(9): 目的 PPI と C.difficile 再感染との関連を retrospec=ve に解析方法 Retrospec=ve cohort study 対象 New England Veterans Health System (VISN 1) からデータを抽出 ( ) C.difficile(+) 1549 人 CD(+) 診断 3 日前後でメトロニダゾール, バンコマイシンで治療された 1166 例 (PPI 527 名,non-PPI 639 名 ) 勉強会 PPIとクロストリジウム参照

PPI 併用群 : C.diffcile free 期間が短縮 C.difficile 再発 HR 1.42 へ上昇 (95%CI 1.

22 PPI 併用群 : C.diffcile free 期間が短縮 C.difficile 再発 HR 1.42 へ上昇 (95%CI ) PPI は CD 感染症再発のリスク因子になりうる勉強会 PPIとクロストリジウム参照

23 経腸栄養と H2B 23

24 経腸栄養 (EN) の普及 1990 年代に入り Nil Per Os(NPO) から経腸栄養 (EN) が普及するようになってきた Enteral alimenta=on and gastrointes=nal bleeding in mechanically ven=lated pa=ents Crit Care Med 1983; 11: OUTCOMES:ICU 入室した 43 名の患者について検討 21 名に上部消化管出血が発生制酸剤投与群では 20 人中 14 人シメチジン投与群は 9 人中 7 人で上部消化管出血を認めた EN は合併症も少なく上部消化管出血は 1 例も認めなかった (14 人中 0 人 ) EN が上部消化管出血予防に有効? 勉強会新世紀のストレス潰瘍予防参照

25 Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: A systemadc review and meta-analysis 目的 SUPにおけるH2Bと経腸栄養の有益性と危険性をメタ解析にて検証対象 SUPとUGBの関連性に関するRCT (H2B vs. プラセボのみ ) 評価項目 Primary outcome 臨床的に重要な上部消化管出血の発生 Secondary outcome Hospital-acquired pneumonia(hap) の発生 Crit Care Med 2010; 38(11): 勉強会新世紀のストレス潰瘍予防参照

26 消化管出血率院内発生肺炎 (HAP) H2B+EN ストレス潰瘍出血のリスクを減少しない死亡率消化管出血率 EN(-): H2B 投与群で低い EN(+): 有意差なし院内肺炎 EN(-): 有意差なし EN(+): H2B 投与群で高い死亡率 EN(-): 有意差なし, EN(+): H2B 投与群で高い勉強会新世紀のストレス潰瘍予防参照

27 Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: A systematic review and meta-analysis. に対するコメント Weighing risks and benefits of stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Crit Care 2012; 16: H2B は EN 投与患者には + ストレス潰瘍予防効果がなったとの結論を受け EN 投与の試験のみに着目 Outcome 母集団全体 EN 群非 EN 群消化管出血 OR 0.47[ ] 1.26[ ] 0.37[ ] 院内肺炎 OR 1.53[ ] 2.81[ ] 1.26[ ] 死亡率 OR 1.03[ ] 1.89[ ] 0.87[ ] 経腸栄養施行患者への H2B 投与は院内肺炎や死亡率のリスクが増加する可能性があると論じられている 27

28 低マグネシウム血症 28

29 PPI 長期服用による低マグネシウム血症との関連 ( 米国 FDA 通知 ) 副作用報告システムに寄せられた事例や文献報告などの 51 事例を検討 PPI 長期服用 (1 年以上 ) が低 Mg 血症を引き起こす可能性がある Mg 補充のみでは低 Mg 血症が改善せず PPI の服用中止が必要となったものが検討症例の 1/4 あった発生機序は不明であるが長期服用は Mg 腸管吸収の変化と関連する可能性がある医薬品安全性情報 Vol.9 No.07 より抜粋 29

30 Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. 目的 PPI と血清 Mg 値の変動を検討対象 2011 年 11 月までに MEDLINE PubMed に投稿された 36 症例 ( 女性 24 例 (66.7%) 平均 67.4±1.9 歳 (30 83 歳 )) 評価項目 Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: PPI 投与中止再開における血清 Mg 値低マグネシウム血症誘発までの PPI の投与期間 30

31 PPI 中断後の血中 Mg 濃度変化 PPI 再開後の血中 Mg 濃度変化発症までの投与期間は中央値で5.5 年 (14 日から13 年 ) 低 Mg 血症は中止後 4 日程度で回復再開後 4 日程度で再発につながる可能性あり 31 H2Bは代替薬剤として考慮すべき

32 目的 PPI H2B が血清 Mg 濃度に与える影響を調査対象ヘスイスラエルメティカルセンター ICU に年までに入院した成人患者 H2B PPI が入院時処方に記載されている場合暴露ありとした内訳 PPI:2632 人 H2B:657 人評価項目入院後 36 時間以内の血清 Mg 濃度 32

33 単位 :mg/dl PPI 使用者は血清 Mg 低下と関連あり利尿剤併用で低下の度合オッズ比が増強した 33

34 まとめ消化管出血予防効果はエヒテンスレヘルに違いはあるが PPI が優れているというわけではない院内肺炎はコホート研究では PPI 使用によるリスクの上昇が示唆されており考慮が必要 Clostridium difficile 感染症は ICU 患者に限定した報告はないが PPI によるリスク上昇が報告されている Clostridium difficile 感染症再発時は PPI の使用は要検討 34

35 まとめ EN はストレス潰瘍予防効果を有する可能性があるが H2B との併用では副作用のリスクを上昇させてしまう EN が開始できない場合ストレス潰瘍予防を考慮すべき PPI は短期使用でも低 Mg 血症は起きるとされるが適切にモニタリングしていれば重篤にはならない種々の合併症を防ぐためにもストレス潰瘍予防薬は病態が改善すれば終了すべきである 35

36 参考 36

37 ストレス潰瘍予防の適応 37

38 成人 ICU 患者でのストレス潰瘍予防の適応 ( エヒテンスの強さ ) 絶対適応 (1 つでも該当すれば適応 ) 凝固障害 ( 血小板 <50000 /mm3 PT-INR>1.5 APTT が正常時の 2 倍以上 )(B) 48 時間以上の人工呼吸器管理 (B) 1 年以内の上部消化管潰瘍または出血 (D) GCS 10( または簡単な指示に従えない )(B) 体表面積 >35% の熱傷 (B) 肝部分切除後 (C) 多発外傷 (Injury Severity Score 16 など ), 移植患者周術期, 肝不全, 脊椎外傷に該当 (D) 相対適応 (2 つ以上該当すれば適応 ) 敗血症 (D) 1 週間以上の ICU 在室 (D) 6 日間以上の便潜血 (D) 高用量コルチコステロイド治療 ( ヒドロコルチゾン 250mg/ 日相当量以上 ) (D) 38 INTENSIVIST Vol.6 No より転載

39 SSCG(Surviving Sepsis Campaign Guidelines) におけるストレス潰瘍予防出血リスクを有する重症敗血症 / 敗血症性ショックの患者に対して, ストレス潰瘍の予防として H2B や PPI の投与を推奨する (1B) ストレス潰瘍の予防には,H2RA よりも PPI のほうが望ましい (2C) 危険因子のない患者には予防を行うべきではない (2B) 39

40 クロヒトクレルとオメフラソールプラセボ対象 RCT の報告 40

41 Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. (COGNET trial) N Engl J Med 2010; 363: 目的 DAPT(clopidogrel+aspirin) 併用療法を受けている冠動脈疾患患者において omeprazole 併用の有効性安全性を検討方法多施設 (15 か国 393 施設 ) プラセボ対照 RCT 対象 omeprazole 群 (1,876 例 ):clopidogrel(75mg)/omeprazole(20mg) 配合剤を投与プラセボ群 (1,885 例 ):clopidogrel(75mg) のみを投与全例に aspirin を 75~325mg/ 日投与 21 歳以上,ACS or 冠動脈ステント植込み予定の患者で 12 か月以上の clopidogrel +aspirin 併用療法が予想されるもの最大追跡期間は 2 年であったがスポンサーの資金調達が不能となり早期に中止されている ( 追跡期間 106 日 ( 中央値 )) 評価項目有効性 : 上部消化管イベントの初発までの期間安全性 : 心血管死 + 非致死性心筋梗塞 + 再血行再建術 + 脳梗塞 ( 複合エントホイント 41 )

42 Ome:4.9% Pla:5.7% 有効性 1 次エントホイント消化管イベントは omeprazole 群で有意に低下安全性 1 次エントホイント心血管イベントは群間差なし DAPT 中冠動脈疾患患者において PPI の予防的投与により上部消化管出血の発生率は有意に減少 Omeprazole 併用による心血管系イベントリスクはなかったこの結果が PPI の使用により心血管イベントに臨床的に意味のある差異が生じることを否定するものではないとしている 42

ストレス性潰瘍予防の現在と未来

Crit Care Med. 2016 Jul;44(7):1395-405. ストレス性潰瘍予防の現在と未来慈恵 ICU 勉強会 2016.8.23 奥井聖子目次 1. 過去ストレス性潰瘍予防の歴史 2. 現在頻度 PPI vs. H2RA (RCT メタ解析大規模観察研究 ) 有害作用 (C.D. 感染肺炎血小板減少症 ) 危険因子コストガイドライン 3. 未来進行中の研究 4. まとめ

PPI vs. H2B 院内肺炎 目次 Clostridium difficile 感染症 経腸栄養と H2B 低 Mg 血症 まとめ ü ストレス潰瘍予防の適応 ( 参考 ) ü クロヒ ト ク レルとオメフ ラソ ール ( 参考 ) 2

PPI vs. H2B 院内肺炎目次 Clostridium difficile 感染症経腸栄養と H2B 低 Mg 血症まとめ ü ストレス潰瘍予防の適応 ( 参考 ) ü クロヒトクレルとオメフラソール ( 参考 ) 2