腎炎症例研究 31 巻 2015 年 HBV キャリアに発症した軽鎖沈着症の一例 内 田 1 真梨子 樋 口 1 真一 安 藝 1 昇太 田 村 1 禎一 2 長濱清隆 矢嶋 1 優 青柳 1 誠 1 高橋直宏 1 中村真理子 1 田中啓之 3 病理コメンテータ城謙輔 山口 4 裕 症例症例 :51 歳, 男性主訴 : 蛋白尿 血尿現病歴 :50 歳時より会社検診で蛋白尿を認めていたが, 医療機関は受診せず 51 歳の検診でも尿蛋白陽性であったため当科受診 尿蛋白 3 +, 尿潜血 2+を認め,HBV キャリアであることが明らかとなり, 精査目的に入院となった 既往歴 : 特記事項なし 家族歴 : 父 : 膀胱癌 ( 60 歳で死亡 ) 母, 祖父母, 妹, 息子 : 特記事項なし 腎疾患 肝炎の家族歴なし 生活社会歴 : 喫煙歴 :40 本 / 日 31 年間 飲酒歴なし アレルギー歴 : 市販薬剤の感冒薬で皮疹出現 輸血歴 : なし 刺青 : なし 覚せい剤使用歴 : なし 職歴 : 天蓋の取り付け作業, 電車の配線作業 入院時身体所見 : 身長 163cm, 体重 57.5kg HR 65 回 / 分, 整 BP 119/72mmHg SpO 2 99%( 自発呼吸,room air) 体温 35.9, 呼吸数 18/ 分 意識清明, 神経学的に異常は認めない 頭部 : 頭部皮疹なし, 咽頭発赤なし 眼瞼結膜 : 貧血なし, 眼球結膜 : 黄染なし 頚部 : リンパ節腫脹なし, 圧痛なし, 耳下腺 顎下腺腫脹なし 口腔内 : 齲歯あり, アフタなし, 白苔付着なし, 扁桃腫大なし 胸部 : 肺音清, 左右差なし, 心音整,no murmur 腹部: 平坦, 軟, 圧痛なし, 腸音正常, 肝脾腫なし 背部 :CVA 叩打痛なし 四肢 : 大腿から陰部にかけて落屑を伴う皮疹を認める 皮膚硬化なし, 下腿浮腫なし 診断 単クローン性マクログロブリン血症 軽鎖沈着症 B 型肝炎疑問点 軽鎖沈着症に典型的な基底膜の連続性帯状の沈着物がない 電顕での線維状, 結晶様構造物の意義 半月体形成と軽鎖沈着症の関係 HBs 抗原陽性との関連 今後の治療 (1 横須賀共済病院 (2 日本医科大学 腎臓内科 解析人体病理学 (3 東北大学大学院医学系研究科 (4 山口病理組織研究所 病理病態学講座 232 Key Word: 軽鎖沈着症, ボルテゾミブ,B 型肝炎
第 62 回神奈川腎炎研究会 尿定性 尿比重 1.017 尿 ph 5.5 尿蛋白 (3+) 尿潜血 (2+) 尿沈査赤血球 10-19 /HPF 白血球 5-9 /HPF 扁平上皮 1-4 /HPF 尿細管上皮 0-1 /HPF 硝子円柱 多数 /WF 上皮円柱 5-9 /WF 顆粒円柱 1-4 /WF 蝋様円柱 1-4 /WF 脂肪円柱 5-9 /WF 卵円形脂肪体 1+ /WF 変形赤血球 + 尿生化尿蛋白 4.91 g/gcr Selectivity index 0.488 尿 Cr 85.1 mg/dl 尿 Na 93.7 meq/l 尿 K 34.7 meq/l 尿 Cl 97.0 meq/l 尿 β 2 MG 910 μg/l 尿 NAG 17.7 U/L 蓄尿尿蛋白 3.04 g/day 凝固 PT 12 sec PT-INR 0.94 APTT 29.3 sec D-dimer 0.66 μg/ml 血算白血球 8000 /μl 赤血球 439 10 4 /μl Hb 12.2 g/dl Hct 39.9 % 血小板 392 10 4 /μl MCV 90.9 fl MCH 27.8 pg MCHC 30.6 % 血清鉄 100 μg/dl TIBC 233 μg/dl フェリチン 74.2 ng/ml 生化 TP 6.6 g/dl Alb 3.3 g/dl AST 16 U/L ALT 17 U/L ALP 277 U/L γ-gtp 10 U/L LDH 159 U/L T-Bil 0.3 mg/dl UA 4.6 mg/dl UN 21 mg/dl Cr 1.28 mg/dl egfr 47.9 ml/min/1.73m 2 Na 139 meq/l K 4.2 meq/l Cl 105 meq/l Ca 9.1 mg/dl P 3.0 mg/dl CRP 0.05 mg/dl 血清 IgG 検査結果 1848.9 mg/dl IgA 133.0 mg/dl IgM 46.2 mg/dl C3 86.2 mg/dl C4 24.0 mg/dl CH50 36.0 CH 50 /ml ASO 17 IU/mL TTT 0.7 クンケル ZTT 2.5 クンケル RA 因子 3 未満 IU/mL 抗核抗体 ( ) 抗二本鎖 DNA 抗体 ( ) MPO-ANCA 1.0 未満 U/ml PR3-ANCA 1.0 未満 U/ml 抗 GBM 抗体 2.0 未満 U/ml クリオグロブリン ( ) 血糖 102 mg/dl HbA1c 5.5 % 免疫電気泳動血液 IgGκにM peak 尿 IgGκにM peak 遊離 L 鎖 κ/λ 4.51 感染症 HBs 抗原 (+) HBs 抗体 ( ) HBe 抗原 ( ) HBe 抗体 (+) HBc 抗体 (+) HBVジェノタイプ B HBV-DNA 定量 4.2 Logコピー HCV-Ab ( ) HIV ( ) 233
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 ᡤぢ 㒊䝺䞁䝖䝀䞁 CTR 46.6䠂 ୧ CPA sharp ᚰ㟁ᅗ HR64bpm䚸Sinus rhythm䚸 Low/High voltage(ͳ) ᚰ䜶䝁䞊 EF 61.4%䚸Asynergy(Ͳ) ᕥᐊቨ ཌ(Ͳ) ቨෆ䛾 ᗘ (Ͳ) ʃ CT 10.8cm ᕥ 11.2cm Ⱦ㙐(+) 図1 PAS 図4 PAM 図2 図5 IgG IgM IgA C3 C4 C1q IgM(+)䚸C3(+) 図3 図6 234 ʄ
第 62 回神奈川腎炎研究会 IgG IgM IgA 図 7 図 10 C3 C4 C1q C3(+) 0.5mg VMP 1Kur 2Kur 3Kur 4Kur ope g/gcr 9 8 Gl Cre mg/dl 3 2.5 7 6 2 5 1.5 4 3 HBVDNA 4.2log 4.4 4.5 2.1 2.1 2.1 2.1 1 2 1 0.5 0 10/28/13 11/14/13 11/27/13 1/8/14 2/12/14 2/19/14 3/12/14 4/16/14 5/14/14 6/10/14 7/9/14 7/30/14 8/10/14 /4.51 4.38 3.97 5.71 4.29 5.41 4.27 7.97 0 () 図 8 図 11 PAS 2 PAM 図 9 図 12 235
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 㦵㧊 䛸㢮 ᝈ䛷䛾 䛺 ኚ 䛾ỿ ᚤᑠ ᵓ㐀䛾ỿ Advances in Chronic Kidney Disease Volume 21, Issue 1, January 2014, 36 47 㢛 䛾ỿ 䛾ỿ 䜰䝭䝻䜲䝗䞊䝅䝇 ᛶ య ⅖䠄Fibrillary glomerulonephritis䠅 ᚤᑠ ᵓ㐀䛾ỿ Ϩᆺ䜽䝸䜸䜾䝻䝤䝸䞁 ᛶ immunotactoid 㢛 䛾ỿ MIDD䠖ᇶᗏ 䛾㐃 ᛶᖏ 䛾ỿ ༢䜽䝻䞊䞁ᛶච 䜾䝻䝤䝸䞁 㙐䛾ỿ 䜢క䛖ቑṪᛶ య ⅖ (PGNMILCD) ༢䜽䝻䞊䞁ᛶ IgG 䛾ỿ 䜢క䛖ቑṪᛶ య ⅖(PGNMID) 図 13 図 16 Combined crystalline podocytopathy and tubulopathy associated with multiple myeloma Hum Pathol. 2014 Apr;45(4):875Ͳ9 図 14 ᮏ 図 17 図 15 236
第 62 回神奈川腎炎研究会 討論井上 HBV キャリアに発症した軽鎖沈着症の一例 横須賀共済病院の内田真梨子先生, よろしくお願いします 内田よろしくお願いします 症例は51 歳男性で, 主訴は蛋白尿と血尿です 現病歴は50 歳時の会社健診で蛋白尿を認めており,51 歳の健診でも同様に尿蛋白陽性となったため, 当科紹介受診となりました 受診時の外来検査で尿蛋白 3(+), 尿潜血 2 (+) を認め, 同時にHBV キャリアであることが明らかになり, 精査目的に入院となりました 既往歴は特記事項はありません 家族歴も記載のとおりで, 腎疾患, 肝炎の家族歴なども認めませんでした 生活社会歴も記載のとおりです 輸血歴などの血液製剤の使用もありませんでした 入院時の身体所見です 体重は57.6kgで, ここ数年での変動も認めませんでした 血圧を含め, バイタルサインに異常はなく, 浮腫も認めず, 特記すべき身体所見はありません 検査結果です 尿定性で蛋白が3(+), 潜血 2(+), 沈渣で赤血球円柱をはじめとした多彩な円柱が出現しています 尿蛋白は蓄尿で 3.04g/dayでした 軽度のNAG の上昇を認めます 生化学所見では, 蛋白, アルブミンは比較的保たれており, 肝逸脱酵素の上昇なども認めません 軽度の腎機能障害があり, 血清で他の免疫グロブリンの抑制を伴わないIgG の上昇を認めました 補体の低下はなく,ANCA を含む各種自己抗体, クリオグロブリンはいずれも陰性でした 血清と尿の免疫電気泳動で,IgG-κの M bandを認めており, 遊離 κ/λ 比の上昇を認めています B 型肝炎ウイルスに関しては, DNA 量は高値ですが,seroconversionを認めるという所見でした 画像所見です 胸部レントゲン, 心電図, 心 エコー,CTでいずれも特記すべき所見はなく, 腎のサイズも正常範囲内でした 腎生検の所見です 12 個の糸球体が採取されており, うち1 個が全節性に硬化を認めます 管内増殖性の変化が目立ち, 細胞成分の増加や結節性の病変が認められました 半月体の形成は明らかでなく, 間質には軽度から中等度の線維化があり, 単核細胞浸潤と尿細管萎縮を伴うという所見でした 免疫染色です IgM,C3 でfocal な沈着を認めますが, その他の蛍光染色は陰性でした κ,λ 鎖の染色ですが,κ 鎖の染色は, やや弱いですが,λと比較して明らかな染色性を認めました またamyloidに対するcongo red 染色も施行しましたが, 陰性という結果でした 電顕所見です 電顕では内皮細胞にdeposit を多数認め, 強拡大では線維状の構造物を認めています 糸球体係蹄の胞体内にも特異的なdeposit を多数認め, 本症例では糸球体基底膜に細顆粒状の沈着物が連続性帯状に観察される所見は認めず, 典型的な軽鎖沈着症の病理像とは異なる像で, 電顕像からは, あまり軽鎖沈着症としての典型的な所見は認められませんでした しかし, M 蛋白血症に関して, マルクの施行, 全身評価を行ったところ, 骨髄腫の診断基準を満たさず, MGUS の分類となりました また蛋白尿, 腎機能障害の原因として, 電顕での線維状構造物がなく, 非典型的ではありましたが, 管内増殖性の変化を認め,congo red も陰性,IgG κの染色は陽性であったということ, また尿中, 血中の M 蛋白もIgG κ 鎖のピークを認めるということから, 臨床的にはMGUS をベースとした単クローン性の免疫グロブリン沈着症で, 軽鎖沈着症を合併していると考えました B 型肝炎に関しては,seroconversion 後もHBs 抗原陽性が持続していた症例のため,HBV 関連腎症も鑑別として考慮しましたが, 病理組織像から, あまり積極的に疑う所見はないということで, 軽鎖沈着症として治療を開始しました 237
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 治療経過です 治療に関しては, ボルテゾミブ, メルファラン, プレドニゾロンの3 剤による VMP 療法を行う方針とし, 加療を開始しています HBV に関しては,de novo 肝炎予防のため, 沈着症治療に先行して, 核酸アナログのエンテカビル投与を行っています VMP 療法を継続しましたが, クレアチニン, 尿蛋白と尿中のM 蛋白の量はいずれも一進一退を繰り返しながら, クレアチニンに関しては徐々に増悪しているという所見でした エンテカビル投与でHBV のウイルス量は徐々に改善を認め, 開始後に検出せずという値までいきましたが, あまり尿蛋白との相関も認められませんでした 本症例では, 経過中に貧血の進行を認め, 大腸がんが見つかり, 手術の方針となったため,VMP 療法としては4 クール目を最後に以後, 休薬としています こういったように臨床所見的に改善が乏しいこと, また, 電顕像で, 典型的な軽鎖沈着症の所見が認められなかったということから, 再度腎生検を施行する方針といたしました 2 回目の腎生検像です 2 回目の腎生検では 52 個の糸球体が採取されており, うち9 個の糸球体が全節性に硬化を認めました 管内増殖や結節性病変などは, 以前の生検像と変わりはありませんでしたが, 今回の生検では細胞性半月体, 線維細胞性半月体が1つずつ出現していました 蛍光染色では, 前回と同様にIgG,IgA,C4, C1q は陰性です C3は陽性という所見でしたが, 今回はIgMの陰転化を認めました κ,λ 鎖に関しては,λは明らかに陰性でした κは染色としては (±) 程度で, 前回よりは少し沈着が薄くなったような印象を持ちました 酵素抗体法では,κ 鎖は係蹄壁の一部が染まっているようにも見えますが, あまり優位とは言いかねる所見でした λ 鎖は明らかに陰性と判断しています また,congo red 染色を今回も施行していましたが,amyloidは明らかではありませんでし た 2 回目の電顕像では, 今回は基底膜下に帯状の沈着物が前回に比べたら, 少し現れたように見えますが, あまり連続性とは言えず, 軽鎖沈着症に典型的な所見はまた今回も出現を認めていません また, 内皮下の沈着物も前回に比べ, やや増加を認め, 内部の線維構造物は前回と同様の所見でした また, こういった結晶様の沈着物も多数認めています このような電顕像を踏まえて, 最近,MGUS の状態で腎障害や蛋白尿の増加などの症状を呈するという病態が多数報告されており, 今までの報告では疾患ごとに沈着物の構造が異なるということが言われています 大体,3 パターンに分かれており, 細線維の沈着物, 微小管構造の沈着物, 細顆粒状の沈着物が多く報告されています 特に軽鎖沈着症の症例では基底膜下の連続性の帯状の沈着物が典型的であり, 本症例でも, この構造がないかどうかは見ましたが, あまりはっきりしたものは認められませんでした 論文を検索していく中で, 症例報告ではありますが, 多発性骨髄腫に合併した腎障害での電顕像で, 内皮細胞内や, 尿細管上皮で本症例にやや類似した結晶様, 細線維状の沈着物を認めており, これが現時点で本症例と最も近い所見かと考えています 疑問点です 病理の電顕所見が, やはり典型的な軽鎖沈着症と異なることから, そもそもの診断が軽鎖沈着症でいいのかという点 また, 線維状の構造物や, 結晶様の構造物, それぞれの意義に関して また,2 回目の生検で半月体形成を認めましたが, 調べた限りでは軽鎖沈着症などでの半月体形成を認めるという報告は, あまり見当たらず, こういった沈着症での組織像として, 半月体が矛盾しないのかどうかという点 また, 組織像からは否定的でしたが, HBV 感染との関連性がないかどうか 以上の点を, この場をお借りして組織診断や, さらに精査すべき事柄, また今後の治療に関して, 先 238
第 62 回神奈川腎炎研究会 生方にご相談させていただきたく思います よろしくお願いします 井上ありがとうございました 何かご質問, コメントはありますでしょうか 城先生 城 cryoが陰性ですけれども,hbv 陽性にcryo が合併する症例が結構あると思います かなり確実に cryoが陰性ですか 内田初回のときに陰性を確認していて, もう 1 回治療経過の中で測っているのですけれども, それも陰性でした 井上ほかにありますでしょうか このVMP 療法というのは, 途中で大腸がんが見つかったので終わっていますけれども, 治療効果という意味では, どうでしょうか 内田治療効果としては尿蛋白も変わりないですし, 尿中のM 蛋白も変わりないし, 遊離の κ/λ 鎖の比も一進一退というところですが, 全く改善は認めておらず, クレアチニンに関しては上昇しているので, あまり効果はないと考えています 井上よろしいですか では, 病理の城先生からお願いいたします 城 スライド01 ご覧のように糸球体はかなりにぎやかです mesangium 細胞増多もありますし, 管内性の macrophagesの浸潤もあります スライド02 糸球体毛細血管管腔内に何か沈着物が閉塞しているような所見もあります スライド03 ここでは管外性病変に進展している所見もあります スライド 04 動脈はきれいです スライド05 これを強拡にしますと, 糸球体毛細血管管腔にmacrophagesが浸潤し,Masson でよく分かりますけれども,macrophageの胞体中に結晶構造が見られます スライド06 かなり強いmacrophagesの浸潤が加わっております こういうところに結晶構造が見られます 結晶は浸潤している細胞の胞体内であると思います スライド07 この場所もそうです 管腔中の macrophagesの胞体の中に結晶構造がある い わゆるクリスタルです スライド08 このクリスタルは,PAS 染色でははっきり染まってきません スライド09 この場所もmacrophagesがありますから, さっきのクリスタルはMasson 染色できれいに染色されます スライド10 PAS は陰性です スライド11 PAM で見ても,PAS と同じぐらいの情報しかありません スライド12 先ほど弱拡で見た場所です この所見はSLEのとき, あるいはcryo のときにも, こういうIntraluminal thrombus がみられ, 免疫複合体が成長して, 管腔を閉塞するような病変と思います スライド13 その場所も,PAS ではあまり情報がないです スライド14 PAM でも, あまり情報がないです スライド15 管外性病変があります これは fibrous crescentで, その中に取り込まれたボウマン嚢上皮がtubularizationを起こしております スライド16 adenomatous transformation とも呼ばれています こういうふうにtubules とよく似た構造をしております crescentの慢性に進行した病変と見ることができます スライド17 尿細管の上皮もよく見ますと, この赤い顆粒はmitochondriaです スライド18 こっちのほうがはっきりしています こういうふうに尿細管上皮の中にも赤い結晶構造があります スライド19 これは, 遠位尿細管の上皮が剥離してcast が直接間質の中に露出している変化です これはPAS 陽性です スライド20 糸球体は16 個中 1 個に全節性硬化がみられ,mesangium 細胞増多が60% 管内性が40% 線維性半月体が13% 分節性硬化が7% 虚脱が7% 浸潤する多くのmacro- phages に結晶構造を持っています 糸球体基底膜は巣状分節性に肥厚して,PAS 239
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 染色で二重化を認め,MPGN 様病変と言ってもいいと思います 最大 200μmの糸球体毛細血管係蹄の大きさで正常範囲です 間質領域は30% あり尿細管が萎縮して, 間質の線維性拡大があります 炎症細胞はリンパ球が主体 尿細管炎はありません 遠位尿細管に硝子円柱を認め, 硝子円柱周囲に再生尿細管上皮を認める 尿細管上皮の中にも, 結晶構造を認めます 硝子円柱が間質に露出している領域もあります 血管系には, 特に動脈硬化性変化以外の所見はありません スライド21 問題の電顕です これは糸球体毛細血管管腔の中に浸潤しているmacrophages に大きなdepositがみられます このdepositの存在する場所ですけれども,lysosome と思います それ以外に,mitochondriaにこういう結晶が出るかどうか 皆さん, ことしの腎臓学会のCME のコンサルテーションに,light chain deposition disease の中にFanconi syndromeを起こすタイプがあって その話は後にしましょう 少なくとも,macrophagesの中にdepositがあって, その一部は結晶構造まで進展している 全部 lysosomeの中の病変とは言い切れないと思います スライド22 これもそうです 一部, 針状結晶に進展してきています スライド24 弱拡で見ると, 大部分は管腔の中に浸潤するmacrophagesの胞体にparaprotein 相当の結晶構造が見られると表現できます スライド25 ここは, さっきのIntraluminal thrombus の病変で,cryo であってもいいと思いますけれども,immune complexに関連したタイプ それから, ここではmacrophagesの胞体の中に結晶構造がある この両方が管腔の中に見られる所見だと思います スライド26 macrophagesを離れて, ここは内皮下の, あるいはmesangium 基質の中に沈着しているdepositです そこを見ますと, 桿状構造を認めます スライド27 immunotactoid 腎症は, 今は原発 性のものに限られておりますので, この症例は IgMκのmacroglobulin, 要するに単クローン性のmacroglobulinemiaと診断できます 沈着しているdeposit のimmunoglobulinないしは補体の性格から沈着症の定義に従って診断されるべきだと思います スライド28 これも同じです 一部は崩れておりますが, 一部は桿状の結晶構造がみられ, これはmacrophagesではなくて,mesangium 基質ないしは, 内皮下の領域に直接沈着しています スライド29 ここもそうだと思います 沈着物と炎症細胞とが隣り合わせになっている変化です スライド30 こういう桿状構造は,organized arrangement, そしてmicrotubular な structure を呈しています スライド31 mitochondriaは異常のないところもあります さきほどの腎臓学会 CMEで, 東大の病理の先生に文献を紹介されて,deposition disease の場合に, 特にlight chain Fanconi syndrome のときの尿細管のdeposit は, 通常はlysosome に沈着してくるのですけれども, ある代謝のswitch- ing の具合でmitochondriaに沈着してくることもあり得るという論文だったと思います これはmitochondriaとは断言できないのですけれども, こういうふうにmitochondriaの中には, 黒い点がありますね 正常なmitochondria にはあるのですけれども, 結晶構造をもつmi- tochondriaにも黒い点があります スライド32 進展するとこういうふうに結晶構造に移行していくのですけれども,peroxisome にもみられます だから,mitochondria, peroxisome,lysosome にも, 正常なものと結晶構造を持つものが隣り合わせに見えます スライド33 この結晶はmitochondriaの場所を意味する黒点と同居しています スライド34 尿細管では, 同じように沈着する場所と, 沈着しない場所がまだらに見られ 240
第 62 回神奈川腎炎研究会 ます ここも結晶構造がもう始まっています mitochondriaに移行していくような所見もあるように見えますので, 結晶構造の出る場所が, lysosomeではなくて,mitochondriaにもあり得ると私は思います スライド35 これは, 円柱です 円柱の中に fibrousな elementがある 山口先生は, これを Tamm-Horsfall protein とおっしゃるのですが, 単クローン性の円柱が管腔の中に出てくる場合には, こういう結晶構造, あるいは線維構造を呈してくることがありますので, 円柱にも単クローン性の性格があるのではないかと思います スライド36 自前のIF ではないので, 人から借りたものを正確に読むのは難しいのですけれども,κに軽度陽性像があるように見えます それから,IgM とC3です これも自分で写真を撮ったわけではないので, 責任のある所見はとれません スライド37 血清中にはIgM κの単クローン性 γグロブリン血症があり, 沈着場所には, light chain 単独なのか,IgM が絡んでいるのか 私の入手した限りの解釈では,IgMκの単クローン性沈着症ではないかと思います スライド38 電顕では,macrophagesのlyso- some 内と間質に沈着しているdepositには小桿状の構造物があります もしIgM の陽性が事実ならば, 軽鎖沈着症ではなくて, 軽鎖重鎖沈着症と診断することができると思います スライド39 考察です 血清中には,IgG κ の検出ですね 免疫染色では,IgM κの沈着があり, このdiscrepancyがあっても, あまり不思議ではないと思うのです 病理としては, 沈着したmonoclonalityで病理診断をするというスタンスです 血清中のmonoclonal gammopathy と, 沈着症が乖離する症例を経験します IgG κ 型の単クローン性 γグロブリン血症に続発したigmκの重鎖軽鎖沈着症ではないかと思います スライド40 C 型肝炎, あるいはB 型肝炎の ときに, まず3 型のクリオグロブリンがinduce される IgM のpolyclonalとIgG のpolyclonalがまずできて, そこからIgMκのmonoclonalに移行していくといわれています HBVの感染のときに,IgMを主体とした重鎖軽鎖の単クローン性増殖に移行する可能性があると思います 文献でいろいろ調べてみると, もうちょっとこの関連が分かると思います 皆さん, ご存じの方は教えてください スライド41 immunotactoid 腎症の鑑別に関しては, やはり血清中にちゃんとした単クローン性 γglobulin 血症がありますので, 診断は単クローン性 γglobulin 血症に伴う,monoclonal 沈着症と診断をしていいと思います 小桿状構造を持つ重鎮軽鎖沈着症はそれほど珍しくないと思います スライド42 臨床診断はIgG κ 型単クローン性 γグロブリン血症で, 病型診断はIgMκ 型重鎖軽鎖沈着症, 形態診断は膜性増殖性糸球体腎炎です スライド43 単クローン性 IgMκ 型の沈着症が尿細管上皮内に見られる light chain Fanconi syndrome が主体ですが, よく見ると,myeloma cast のかたちで出てくるものが電顕的に見つかっておりますので, この疾患も恐らくわずかですけれども合併してきているかと思います スライド44 肝腎の糸球体に関しては, 単クローン性の結晶 ( クリスタル ) 構造が出るタイプと, 細線維構造が出るタイプがあります globulin 沈着症では, 重鎖軽鎖沈着症の中に細線維構造を持つ症例もまれにあります それにクリスタル構造 単クローン性沈着症のときに, クリスタル構造が出るという文献はたくさん出ております podocyte に出ることもあるし, 尿細管上皮には非常に頻繁に出てきます それから,macrophagesを中心に出てくる報告(crystal storing histiocytosis) もあります こういうものが全体として,mix して出てくるような症例があってもいいと思います 以上です 井上城先生, ありがとうございます では, 241
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 山口先生お願いいたします 山口 スライド01 light chain deposition diseaseで,ifで linearパターンにκが出ているわけです 電顕で必ずしも,powderyな帯状の沈着が見つからない症例は,D'Agatiたちの報告でも数例ありますし, 移植後の再発で, 順番に見ていきますと, 先にlinearパターンが出て, 電顕ではdetectできないことがありますので, 蛍光の所見が一番重要と思います スライド02 この症例で面白いのは, 糸球体の中に取り込まれた crystalloidなmacrophagesの増殖が起きている 城先生の説明の中にもう1 つ crystal storing histiocytosisがあります 尿細管上皮にcrystal が沈着しても, 広い意味での crystal storing histiocytosis 間質に出て, その結晶物を貪食して,macrophagesが増える場合もありますし, その中心が糸球体の中に起きている珍しいタイプなのです 2 回目の生検を見ると,crescenticになってくる light chain deposition disease の中に,crescentic glomerulonephritisになる例がある 教科書的に記載があるので, もしかしたら,macrophages が悪さをして,crescenticになるのかもしれないことを考えさせる症例に思います スライド03 PAS だとあまりよく分からないです 糸球体によって違います スライド04 Massonで見ると,hyaline thrombi を思わせる所見です それから, 少し crescenticな病変 尿細管のtubular injuryが見られます スライド05 PAM で見ると, 何となく分からないです 管腔が見えなくなっているところに macrophages 系が集積をしていると思ってください スライド06 segmentalな病変もある スライド07 PAS に陽性にならないですが, ここにmacrophages 系の細胞がある 毛細血管腔を占拠して, びまん性に増殖をしている スライド08 よく見ると,crystalloidな赤染する物質がいっぱい貪食されて, 膨れあがった macrophagesで占拠されて, 一部それがrupture してできた あるいは, 後でlight chain glomerular thrombosis を三井記念の症例で Kidney international(ki) にケースリポートで出したのに, ちょっと似ている スライド09 PAM で見ますと, 内腔は占拠されて, 分かりません スライド10 一部 podocyte が剥離して, 部分的に上皮の変性もあります スライド11 vasa recta のところにfoamy な macrophagesが増えています 動脈側のvasa rectaが詰まりますと,papillary necrosis とか, 乳頭の障害を来してきます second biopsy で, THP の間質への逸脱があるので, 何か悪さをしたのかなと思います スライド12 Masson で見ると, 赤い結晶物ではないので,macrophagesが集積していることは事実であります スライド13 尿細管のcrystal storing histiocytosisは探したのですが, ここはそうかなという結晶様のものがちょっと見られているのですが, 全体的には目立たないように思います スライド14,15 THP が既に間質に漏れているのです さらにsecond では多発しています スライド16 κは, 一応ボウマン嚢,GBM, TBMに出ているので,κのlight chain deposition disease,linearパターンでいいように思います スライド17 IgG はnegativeで,IgA はちょっと segmental なので,linear パターンではないと思います スライド18 電顕は, 城先生がずいぶん詳しくお話しになりましたので,crystalloidのものを貪食したmacrophagesが係蹄内に増えて, 内皮にも一部あるのかもしれないですし, 城先生たちがペーパーを出していますが,podocyte にもcrystalloidなものが一部取り込まれることはあります 大部分はひし形, あるいは四角の形を示しているものが多いです スライド19 細胞間にlabyrinthという, 細 242
第 62 回神奈川腎炎研究会 胞同士の細胞膜の重積性があるので,macrophages であると言えると思います 一部 podocyte にもcrystalloidなものがありますので, 上皮側にも取り込まれている 一部取り込みが始まった,macrophages 系だろうと 内皮下に見られる帯状のものは, はっきりしません スライド20 mitochondriaに取り込まれるかどうかは分かりません mitochondriaにdense granulesで, 似てはいますけれども,organelle の残存があります 基本的にはlysosome に取り込まれた結晶様の構造と思います スライド21 一部癒着があって, 半月体まではいっていませんけれども, そういう病変があります スライド22 matrix 内に出てしまったものです これもmicro tubularなstructureを持っているのです macrophagesがruptureして, 間質というか,matrix 内に沈着して濃縮した可能性もあるように思います スライド23 尿細管系は,powderyな沈着ははっきりしません ここに細動脈に硝子化がある それから尿細管遠位, 近位とも,crystalloidのものは見つかりません スライド 24 light chain deposition disease most likelyで,proximal tubulopathyは一部だけなので crystal storing histiocytosisというのが適切と思います glomerularとvasa rectaを確認する必要はある スライド25 これは2 回目の生検です THP が間質に漏れています スライド26 THPが漏れてしまっています この原因がよく分かりません 髄放線部の炎症がずいぶんありますので, 乳頭のあたりの何か障害があるのか スライド27 crescentic になってきているのです MPGN-like にもなっています スライド 28 硬化した糸球体が増えています スライド29 まだ管内へのmacrophagesの浸潤は強いです スライド30 髄放線部の線維化もだいぶあり ます crescentが多いです スライド31 まだ, 内腔にもたまって,crescent ができている スライド32 管内にhyaline thrombi 様のものが見えて, 部分的なsclerosis もある スライド33 vasa recta のところですが, ここにmacrophagesが外にも出てしまっているのです スライド34 κはここに出ていないのですが, わずかに出ていた 治療でほとんど見えなくなっていると思います スライド 35 podocyte の massive hyaline degenerationが一部あって,cellularになっております 先ほど見たようなcrystal を取ったmacro- phages 系は少ないです スライド36 減っていますが, 部分的にはまだ多いのです 間質に一部漏れたcrystalloidなもの,density の違うものは濃淡があって, 血栓性のものかもしれないです スライド37 構造のある沈着物なのです こっちはmacrophages 系で,crystalloidなものを貪食している 内皮下にdeposit ははっきりしない スライド38 同じようなものです スライド39 storing histiocytosisが, まだ残って,extra endocapillary proliferativeで,crescent が多くなっている THPが外に出てしまっていますので, 尿路か, 乳頭か, そのへんの異常があるのではないかと思います スライド40 これは移植腎で,light chain deposition disease, 女子医の症例で, AJKD (American Journal of Kidney Diseases) に出したものです 0 のときは, もちろん何もないです 43 日でわずかにIF では出ているのですが, deposit はありません GBMの下にわずかに出てきます 3 年まではいかないです, 数年たつと,TBMにもきれいに,IFでもきれいに出てきます ですから,IF で出ても電顕でうまく見つからないときがあることです スライド41 crystal storing histiocytosis というD'Agati たちがまとめたもので, 糸球体にも 243
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 endothel,parietal, あるいはmesangial と, いろいろなものに付いてくるということです スライド42 これは, 三井記念の症例で, light chainが血栓様にきてしまったタイプです light chain thrombiで, 電顕で見ると, 先ほどの構造のあるようなfibrinとちょっと間違うような感じなのですが,glomerulus capillary light chain thrombiと この症例はmacrophages histiocytosisプラスthrombi 的なものも絡んでいると思います スライド43 近位尿細管に取り込まれるパターンがあります これは移植後のlight chain の tubulopathyの症例で, 近位尿細管です スライド44 電顕で細線維状の構造とすごく類似してきます これはFanconiを呈するタイプの近位尿細管に来るlight chainのproximal tubulopathyです 以上です 井上山口先生, ありがとうございました 何かご質問, コメントはありますでしょうか よろしいですか では, 演題発表はこれで終わりにしたいと思います どうもありがとうございました 244
第 62 回神奈川腎炎研究会 城先生 _01 城先生 _04 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 245
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 城先生 _07 城先生 _10 城先生 _08 城先生 _11 城先生 _09 城先生 _12 246
第 62 回神奈川腎炎研究会 城先生 _13 城先生 _16 城先生 _14 城先生 _17 城先生 _15 城先生 _18 247
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 城先生 _19 城先生 _22 城先生 _20 城先生 _23 城先生 _21 城先生 _24 248
第 62 回神奈川腎炎研究会 城先生 _25 城先生 _28 城先生 _26 城先生 _29 城先生 _27 城先生 _30 249
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 城先生 _31 城先生 _34 城先生 _32 城先生 _35 城先生 _33 城先生 _36 250
第 62 回神奈川腎炎研究会 II3:HBV HBVIgGM Cr1.28,Pr3.04/day, free/4.51vmp Pr4g/day,Cr2.3M HB 山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 251
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 252
第 62 回神奈川腎炎研究会 kappa 山口先生 _13 山口先生 _16 IgG IgM C3 山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 253
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 山口先生 _19 山口先生 _22 山口先生 _20 山口先生 _23 62II(1) 1.Lightchaindepositiondisease,mostlikely a.mesangioproliferative glomerulonephritiswithcrescents b.lightchainproximaltubulopathy,suspected 2.Crystalstoringhistiocytosis inglomeruliandvasarecta 山口先生 _21 cortex/medulla=6/4,globalsclerosis/glomeruli=1/18 THP (+),IgG():linearpatternTBM,GBM () IgM(+),C3(+):segmental GBM 山口先生 _24 254
第 62 回神奈川腎炎研究会 山口先生 _25 山口先生 _28 山口先生 _26 山口先生 _29 山口先生 _27 山口先生 _30 255
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 C3 kappa 山口先生 _31 山口先生 _34 山口先生 _32 山口先生 _35 山口先生 _33 山口先生 _36 256
第 62 回神奈川腎炎研究会 山口先生 _37 山口先生 _40 山口先生 _38 山口先生 _41 62II(2)3 1.Lightchaindepositiondisease,mostlikely a.diffuseextraandendocapillaryproliferativeglomerulonephritis 2.Crystalstoringhistiocytosis inglomeruliandaroundvasarecta 3.Obstructivenephropathy,suspected cortex/medulla=7/3,globalsclerosis/glomeruli=9/63 THP ():linearpatterntbm,gbm C3(+):mesangial GBM LCDDCRGN HB 山口先生 _39 山口先生 _42 257
腎炎症例研究 31 巻 2015 年 山口先生 _43 山口先生 _44 258