第 58 回神奈川腎炎研究会 上皮下高電子密度物質の沈着を伴った ANCA 関連腎炎の一例 1 青木敏行 2 下川伶子 4 石川由起雄 1 鯉渕清人 3 酒井謙 1 宮城盛淳 3 相川厚 0 0 症例症例 :74 歳女性主訴 : 下肢浮腫, 腎機能障害現病歴 : 近医にて2002 年頃から顕微鏡的血尿を指摘されていたが経過観察されていた 2011 年 6 月に初めて蛋白尿が出現し,12 月には蛋白尿増加と血清アルブミンの低下を認めていた 2012 年 1 月の血清クレアチニンは1.0mg/dlだったが,5 月になり1.4mg/dlと増悪し, 下肢浮腫, 体重増加も著明となり5 月 28 日に当科紹介受診した 初診時の血清クレアチニン1.49mg/dl, 総蛋白は6.0g/dl, アルブミン2.5g/dl, 蛋白尿は 7.7g/g cr とネフローゼ症候群が疑われたため精査目的で入院した 既往歴 :64 歳時高脂血症, 骨粗鬆症家族歴 : 特記すべきことなし嗜好品 : タバコ (-), アルコール (-) 内服薬 : アトルバスタチン10mg アレルギー : なし入院時現症 : 身長 153cm, 体重 54.4kg, 体温 37.1, 血圧 143/65mmHg, 脈拍 95 回 / 分整, 眼瞼結膜貧血あり眼球結膜黄染なし, 頚部 鎖骨上窩リンパ節触知せず, 胸部所見異常なし, 腹部所見異常なし, 下肢浮腫あり 図 1 図 2 (1 済生会横浜市東部病院 (3 東邦大学医学部腎臓学教室 腎臓内科 (2 同病理科 (4 同病理学講座 質 199 Key Word:ANCA 関連腎炎, 膜性腎症, 上皮下高電子密度物
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 入院時血液, 尿検査所見 ( 生化学 ) BS 98 mg/dl T-Bil 0.5 mg/dl AST 23 IU/l ALT 7 IU/l LDH 251 IU/l ALP 115 IU/l TP 6.0 g/dl ALB 2.5 g/dl T-cho 335 mg/dl LDL-C 247 mg/dl TG 154 mg/dl BUN 22.4 mg/dl CRE 1.49 mg/dl UA 6.4 mg/dl CK 103 IU/l Na 140 meq/l K 4.6 meq/l Cl 109 meq/l Ca 8.5 mg/dl P 3.8 mg/dl egfr 27 ml/min/1.73m 2 CRP 0.3 mg/dl ( 血算 ) WBC 6450 103/μl RBC 318 104/μl Hb 9.2 g/dl Ht 28 % MCV 88.1 fl PLT 20.6 104/μl ( 蛋白分画 ) Alb 53.1 % α1-g 3.9 % α2-g 13.8 % β-g 9.8 % γ-g 19.4 % ( 免疫学 ) ASO 81 IU/ml 抗核抗体 80 倍 IgG 1288 mg/dl IgA 284 mg/dl IgM 33 mg/dl C3 89 mg/dl C4 33.6 mg/dl リウマチ因子 5 U/ml MPO-ANCA 175 IU/ml PR3-ANCA <0.5 IU/ml ( 尿 ) 比重 1.009 ph 6.5 蛋白 (3+) 糖 (-) 潜血 (2+) 赤血球 50-99 /HPF 白血球 10-19 /HPF 上皮細胞 1-4 /HPF 硝子円柱 10-19 WF 蛋白定量 352 mg/dl UN 258 mg/dl CRE 46 mg/dl Na 44 meq/l K 24.2 meq/l Cl 39 meq/l β2-mg 3420 μg/l NAG 36.8 U/l ( 感染症 ) HBs (-) HCV (-) Lues (-) 図 3 図 4 200
第 58 回神奈川腎炎研究会 図 5 図 8 図 6 図 9 図 7 図 10 201
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 図 11 図 13 図 12 図 14 病理のまとめ 診 光顕 糸球体 半月体形成率 50% 血 断 管外増殖性 半月体形成性 腎炎 上皮化 deposit を伴う 一部係壁の肥厚 管 小動脈レベル以上の血管炎の 所見なし 上皮下沈着物を認めた ANCA 関連腎炎の報告 尿細管 細胞浸潤 尿細管炎 尿細管委縮 間質線維化 IF 係 蹄 壁 に IgG が 顆 粒 状 に 沈 着 IgG4 ① Suwabe ら Intern Med 44 853-858 2005 がメイン 電子密度物質が係蹄壁に沈着することで 高 ANCA 関連の半月体形成性腎炎ではネフロー 電顕 上皮下に高電子密度物質を認める 202
第 58 回神奈川腎炎研究会 ゼレベルの蛋白尿を認める また係蹄壁に IgG1 が沈着していたことから,MPO-ANCA が二次性膜性腎症を引き起こしたと推察 2 Matsumoto ら NDT plus 2(6): 461-465,2009 蛍光抗体染色で抗 MPO 抗体が係蹄壁に顆粒状, びまん性に認められたことから,MPO が膜性腎症を引き起こす免疫複合体中の抗体ではないかと推察 3 Hanamuraら Human Pathology 42:649-658,2011 免疫複合体の沈着は半月体形成と相関し, IgG 沈着がないものに比較してESKD への進展の可能性が高い またMPO が膜性腎症のような沈着様式をとる免疫複合体の形成を促進している可能性を報告 よいか 2MPO-ANCA 関連腎炎そのものが二次性膜性腎症の原因となる可能性が報告されているが, 本症例がMPO-ANCAによる二次性のものなのか, 偶発の原発性膜性腎症と捉えるべきなのか 3ANCA 高値であったが, 臨床重症度が低かったためプロトコールに従いステロイド単剤で治療を行った 原発性膜性腎症の併存と仮定した場合, 他の免疫抑制剤の追加を行うべきか まとめ上皮下高電子密度物質の沈着を伴ったANCA 関連腎炎を経験した 上皮下沈着物を認めた ANCA 関連腎炎の報告 2 4 Sumida ら Clinical Nephrology 77(6): 454-460,2012 ANCA 関連腎炎には典型的なpauci-immune 型とは別に,CRPやMPO-ANCA の高値を認めず, 腎限局型で肺病変を認めない症例があり, 後者には免疫複合体に関連にした高度の蛋白尿を認めると報告 5 Nasrら Clin J Am Soc Nephrol 4:299-308,2009 膜性腎症とANCA 関連半月体形成性腎炎の合併例は非常に稀であり,2 つの疾患は偶然に同時発症したと報告 両者の合併症例は蛋白尿が非常に多く, 腎予後も不良であると報告 問題点 1 通常のANCA 関連腎炎ではネフローゼレベルの蛋白尿を来たすことは1.6% と非常に稀であるが, 電顕で確認しうる上皮下高電子密度物質の沈着が, ネフローゼ症候群の成因考えて 203
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 討論青木よろしくお願いします 上皮下高電子密度物質の沈着を伴ったANCA 関連腎炎の一例を報告します 症例は74 歳女性です 主訴は下肢浮腫, 腎機能障害です 現病歴です 近医にて2002 年ごろから, 顕微的血尿を指摘されておりましたが, 経過観察されておりました 2011 年 6 月に初めて蛋白尿が出現し,12 月には蛋白尿増加と血清アルブミンの低下を認めておりました 2012 年 1 月の血清クレアチニンは1.0mg/dlでしたが,5 月になり 1.4mg/dl と増悪し, 下肢浮腫, 体重増加も著明となり,5 月 28 日に当科紹介受診となりました 初診時の血清クレアチニンは1.49, 総蛋白は 6.0, アルブミン2.5, 蛋白尿は7.7g/gCrとネフローゼ症候群が疑われたため, 精査目的で入院されました 既往歴として,64 歳から高脂血症と骨粗鬆症があります そのほか, 内服薬として, アトルバスタチン10mgを内服中でした 入院時現症です 体温 37.1, 血圧 143の 65mmHg, 眼瞼結膜に貧血を認め, 下肢に著明な浮腫が認められました 胸部単純 X 線では, 肺野に明らかな異常陰影を認めておりません 入院時の胸腹部 CT です 肺野に異常所見はありませんでした また腹部 CTでは, 両腎ともに委縮なく, 水腎症も認めておりません こちらが入院時検査所見です 総蛋白とアルブミンの低下, 脂質の高値を認めております またBUN22.4, クレアチニン1.49と腎機能障害を認め, 免疫学的な検査ではMPO-ANCA が 175IU/ml と上昇を認めておりました 尿所見では蛋白 3(+), 潜血が 2(+) を認めております 以上より, 急速に進行する腎不全に加えて, 血尿, 蛋白尿を認めており,MPO-ANCA の高値も認めておりましたので, 急速進行性腎炎と考え, 腎生検を施行しました こちらがPAS 染色の弱拡大です 全部で, 糸 球体は26 個ありまして, 完全硬化は一つ認めております そのほか, 管外増殖の強い糸球体の周囲に細胞浸潤を認め, 一部尿細管炎の所見を認めました こちらがPAS の強拡大です ほぼ全周性の細胞性半月体とボーマン嚢の破壊を伴い, 一部壊死性の病変も認められました こちらの糸球体は繊維細胞性の管外増殖を認めます 糸球体係蹄では, 係蹄壁の肥厚が観察されました こちらは小葉間動脈, 細動脈レベルの血管です 明らかな血管炎の所見はありません PAM 染色です PAS 染色と同様に管外増殖性の変化が認められます 係蹄壁ではやや不規則ではありますが, 係蹄壁の肥厚が認められました 同様に一部の係蹄壁の肥厚を認めますが,spike の存在は明らかではありません また一部ふるい状の変化が疑われる所見を認めました 電子顕微鏡では, 上皮下に高電子密度物質の沈着を認めております こちらも上皮下に高電子密度物質の沈着を認め, 上皮細胞の足突起の融合や, 消失を認めます 蛍光顕微鏡ではIgG,C3 が係蹄壁に沿って, 顆粒状の染色性が確認されました また,IgG のsubclass に関しては, 当院では外注になってしまって, 通常では行うことができず, 今回コメンテーターの先生方にお渡しすることができずに, 申し訳ございませんでした 先日東邦大学の病理部のほうに染色をお願いして,IgG のsubclass を行っていただきましたので, 次にお示しいたします こちらがIgG の subclass です IgG-1 は陰性,IgG-4 が係蹄壁に顆粒状に沈着していることが確認できました 以上, 病理のまとめです 光顕では糸球体に半月体形成率が50% 以上, 一部係蹄壁の肥厚を認めております また血管では小動脈レベル以上の血管炎の所見はありませんでした 尿細管では, 細胞浸潤と尿細管炎を認めております 蛍光顕微鏡では, 係蹄壁にIgG が顆粒状に沈着しておりました 電顕では上皮下に高電子密度 204
第 58 回神奈川腎炎研究会 物質を認めます 以上より, 管外増殖性腎炎と診断しております 次に臨床の重症度分類に従い, 経口副腎皮質ステロイドを単独療法で治療を開始しております こちらが入院時の経過です 第 2 病日に腎生検を行いまして, 第 3 病日より経口ステロイド30mgで治療を開始しております ステロイド開始後は, ブルーの線で示しましたMPO- ANCA は改善傾向を認めております しかし, クレアチニン, 緑の線はほぼ横ばいで,2.0 近辺を推移しておりました 蛋白尿に関しては, ステロイド開始後より改善傾向を認めております その後, バルサルタン,ARBやジピリダモールを追加しまして, 尿蛋白は改善傾向を認めております それに伴い血清アルブミンも徐々に増加していきました こちらが上皮下沈着物を認めたANCA 関連腎炎の報告をまとめたものです 諏訪部らは高電子密度物質が係蹄壁に沈着することで, ANCA 関連の半月体形成腎炎ではネフローゼレベルの蛋白尿を認めると報告しております また, 係蹄壁にはこの症例ではIgG-1が沈着していたことから,MPO-ANCA が二次性膜性腎症を引き起こしたと推察しておりました また, ( 00:51:14 / 一語不明, マツモト?) らは, 蛍光抗体染色で抗 MPO 抗体が係蹄壁に顆粒状びまん性に認められたことより,MPO が膜性腎症を引き起こす免疫複合体中の抗体ではないかと推察しております また ( 00:51:30 / 一語不明, ハナムラ?) らは, 免疫複合体の沈着と半月体形成が相関し,IgG 沈着がないものに比べて,ESKD への進展の可能性が高いと報告しております また,MPO が膜性腎症のような沈着様式を取る, 免疫複合体の形成を促進している可能性を報告しております 次に,( 00:51:54 / 一語不明, 住田?) らは, ANCA 関連腎炎には典型的なpauci-immune 型とは別に,CRP や MPO-ANCA の高値を認めない腎限局型肺病変を認めない症例があると報告しており, 後者は免疫複合体に関連した高度の蛋 白尿を認めると報告しております その一方で,( 00:52:17 / 一語不明, ナスラ?) らは, 膜性腎症とANCA 関連腎炎半月体形成性腎炎の合併例は非常にまれであり, 二つの疾患は偶然に同時発症したと報告しておりました 両者の合併症例は蛋白尿が非常に多く, 腎予後も不良であると報告しております 以上より, 本症例の問題点として, 通常の ANCA 関連腎炎ではネフローゼレベルの蛋白尿を来すことは1.6% と非常にまれであります 電顕で確認しうる上皮下高電子密度物質の沈着がネフローゼ症候群の繊維と考えてよいか 次にMPO-ANCA 関連腎炎そのものが, 二次性成膜性腎症の原因となる可能性が報告されておりますが, 本症例はMPO-ANCAによる二次性のものなのか, 偶発の原発性膜性腎症と捉えるべきなのか 最後になりますが,ANCA 高値ではありましたが, 臨床重症度が低かったためプロトコルに従いステロイド単剤で治療を行いました 原発性膜性腎症の併存と仮定した場合, 他の免疫抑制剤の追加を今後行うべきかというのを問題点とさせていただきます 以上まとめです 上皮下高電子密度物質の沈着を伴ったANCA 関連腎炎を経験しましたので, 報告させていただきます 座長はい どうもありがとうございました この症例も大変考えさせられる症例だと思いますけれども, 何かフロアのほうから, ご意見, ご質問等ありますでしょうか 先生, どうぞ 安田聖マリアンナ医大の安田です この症例は発症の1 年ぐらい前から蛋白尿がみられていますが, 本当に腎臓が悪くなって ANCA 関連腎炎かなと思わせるのは,1 年ぐらい経過した4 月,5 月のところだと思います それで, 最初のころに蛋白尿の増加とアルブミンの低下とあるんですが, そのころ, この症例は hyper γ globulinemia があったのでしょうか? 入院時には,TP が6.0 で, アルブミンが 2.4 と,γglobulin の高値を疑わせます 入院時の 205
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 CRPはちょっと追えなかったんですけど, どれぐらいでしたか? 青木入院時は一応 0.3 と正常範囲です 安田 CRPは正常で,γglobulinだけが高かった? 青木はい 安田最初のころの蛋白尿が出始めたころには,TP,ALB 比はどれぐらいだったとか, 何か炎症所見を示すようなところは, 入院時と比べてどうだったのかなと それが分かると, もともとこのころから膜性腎症があって,1 年ぐらい経過してからANCA 関連腎炎を発症したんじゃないかなということを, 示唆する所見になるのかと考えましたが 青木この方は当院に来られるまでは, ずっと近医でフォローされておりまして, 一応少し蛋白尿があると紹介状には書いてあったんですけれども, 詳細な検査などはずっとされておらず, 紹介状に付いていたものでは, もうことしに入ってからの血清アルブミンの低下とか, 蛋白尿が多くなってきてからの数値しか, すみません, 手元にありませんでした 安田分かりました ありがとうございます 座長ほかに 先生, どうぞ 星野虎の門病院の星野と申します 貴重な症例をありがとうございました この症例でちょっと気になっていたのが, 血尿が十数年前からあったということで, これは何と考えればいいのかという, もしsuggestion がありましたらということ 治療後の尿潜血もよくなってしまったのでしょうか 青木最初の質問ですけれども, 一応 5 年ぐらい前から血尿があるということで, 近医でフォローされていたので, もし今回の症例を, 最初に ANCA 関連の血管炎が存在していて, 後から膜性腎症が偶発に併存してきたというのであれば, くすぶり型の血管炎みたいなものが, もしかしたら数年前からあったのかもしれないんですが, ちょっと詳細なところはなんとも結論は言えないと考えております 血尿に関しては, 治療を開始してからは陰性にはなっておりませんけれども, 今, 徐々に改善傾向にあります 星野その古い経過中にくすぶり型のというお話がありましたけれども, 炎症反応が少し動いていたとかは, 近医のほうでチェックは 青木一応,CRPはずっと経過中は陰性が続いていました 星野ありがとうございます 座長上皮下のdeposit が,MPOとか, 抗 MPO 抗体で,localize を染めれば因果関係は非常に密に証明できると思うんです MPO-ANCAと膜性腎症というのが一元的に説明できる可能性があるんですけど, 臨床経過から切り分けることがもしできれば, 前例でできれば答えは出ると思いますが, 臨床経過からいうと, 星野先生の質問にもかかわりますし, 安田先生もそうなんですけど, もうもともと膜性腎症が先行しているのが明らかにあって, 仮に組織が膜性腎症と証明されている経過で,ANCAがその後出てくれば, 一元的には説明がつかないですよね 最初にANCA,MPO 抗原ありきと考えるのであれば, やはり先行して, くすぶり型か, 何かのかたちで,MPO-ANCA 関連の腎炎が先行している必要があるわけです 過去の報告で, 先生がきょうご説明していただいたケースというのは, 大体そういうことなんですか 一元的に因果関係を説明しようというような, 日本人の先生の報告もありましたけれども 青木一応,MPOと上皮下 deposit を一緒に免疫染色したという報告はありまして, かなり場所は一致していたと報告されていたものもありました また,ANCA 関連腎炎の発症の早期に上皮下 deposit が出てきて, 後から消えていくという考察をされていた先生もいたので, ちょっと原発性と二次性とで, また話が変わってくるのかもしれないんですけど, 今のところ, なかなか結論は難しいかなと考えております 座長よろしいですか いかがですか 何かご意見, ご質問等, ありますか 206
第 58 回神奈川腎炎研究会 それでは, また病理の先生方のコメントを伺ってからということで, 先生よろしくお願いします 山口先生, じゃあよろしくお願いします 山口われわれはcrescenticなときには, 膜性腎症が先行する, あるいは一緒にinsight でできる あるいは, その後に後遺症として 後遺症と言いますか 組織が糸球体を含めて,drastic に障害を受けるわけで, そうすると, いろいろなものが血中に吸収されて, 抗原化することはあり得るわけで, そういうものに対する反応として上皮下沈着物が出てくるというようなことは考えられるわけです ですから, 今, 膜性腎症も血中で, ソリブルソーリパーゼなんとかという, 日本では半分ぐらいしか出ていないみたいですから, 膜性腎症のいろいろなものがsubtypeを測ることによって, きょうの例はGⅣということなので, primaryが一番考えやすいとは思うんですが, subtypeも今, ルチンでやられているところもだいぶ増えてはきていますけども, 徐々に積み重ねが出てきているような感じで, 特に一緒に出てくる場合の検索がまだ十分じゃないような気がします スライド01 こういうように, 確かに糸球体が collapse して, ボーマン嚢腔はcellularなもので占拠されて, 尿細管極のほうにまで及んでいるようなところがあります それから, 一部, tuftを巻き込んだようなcrescent 様の病変です 古いつぶれもありますけれども, 動脈硬化も年齢相応ということだろうと思います 間質炎があって全体に間質の拡大が見られています スライド02 necrotizingなところを探さないといけないので, これは遠くからだと見えないと思うんですが,fibrinoid necrosis の病変が一部に見られております 動脈硬化は年齢相応で, 少しperitubular capillariesに細胞が入り込んできています スライド03 ちょっとボーマン嚢が壊れてしまって,adenomatoid といわれるような, ちょっと上皮様のpseudo tubulizationを思わせるよう なところもあります あるいは, こういうようにcollapse して,tubulization を思わせるような病変もありますし, こういうfibrous crescent で置き換わっている ですから,ANCAの場合は新旧が混ざっている フレッシュなnecrosis から,fibrous なcrescent まで一緒に混ざっているというのが特徴です それから, もう一つは全腎的な炎症なので, こういうような尿細管炎, あるいはcapillaritis ( 毛細血管炎 ) といったものも, 軽度ながら見られております スライド04 少し間質の炎症で, 一部近位尿細管がやや泡沫化しているようなlipidがたまっているのか 虚血による変化なのか, ちょっと分かりませんけれども, そういう変化です 静脈は先ほどの例に比べれば, 反応は少ないように思います スライド05 crescent もこういうようにcellu- lar なcrescent のところとfibrous なcrescent のところが同じ糸球体で見られる だから,ANCA で面白いのは, つぶれた糸球体にまたfibrinoid necrosis が起こるということもあるみたいで, こういうように新旧が同じ糸球体に混ざって起きる病変です ここは,collapse してtuftがここにあって,fibrous に置き換わってしまって, このtuftとこのtuftが断裂したように見えるのも, ANCAでもよくある所見です 間質炎は比較的リンパ球, プラズマ系で, まだactivity はあるように思います スライド06 これが, 先ほどのHEですと, ちょっと分かりづらかったのですが, 壊死性の fibrinoid necrosis による変化です スライド07 podocyte のちょっと変性像が強い それからつぶれた糸球体もあるのですが, あまり古くなってしまうと,ANCAでつぶれてきたのか, どうなのかは非常に分かりづらいです 細動脈の硬化像も軽度ながらあります 尿細管上皮の脱落も見られます スライド08 先ほどのadenomatoid なフルムーンのcrescent です segmental に非常に強調され 207
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 てくる場合もあります このつぶれは恐らく periglomerular にずいぶん炎症が強いので,crescent でつぶれてきた じゃあどのぐらいの年数で, 例えば,1 年ぐらいでこのぐらいの経過が説明できるかというと, ちょっと疑問です 1, 2 カ月なら, こちらも両方起こり得るように思います 尿細管上皮障害もあります スライド09 同じような変化です これはちょっと面白いと思って写真を撮ったのですが, ここにもう1 個糸球体があるのか, あるいは分裂したのか ちょっと1 個の糸球体で起こっている現象にしては, ちょっと奇妙だったんで面白くて撮ってしまいました 赤血球円柱があって,tuftの necrosis, 断裂が見られております 比較的, ですからsegmentalで非常に強く起こるタイプなのかという印象はあります スライド10 壊死性の変化で, それから膜性が先行することになると, 普通はPAM はちょっと厚いので, なかなか spike とか,bubblingが見えなかった印象です スライド11 もうちょっと拡大が 残っている場所が少ないので, なんとも言えないのですが, あまりはっきり ある程度時間がたったものだと, もうちょっと膜の変化がはっきりしているように思います スライド12 これが,600 倍で撮ったのですが, 少しbubblingが 不明そうですか ほかの人が撮ったので 山口撮りましたか, 先生も ここしか,tuftがきれいに残っているところがあまりなかったので, ちょっとあるのかなという印象です ちょっと遠目には見えないかもしれないです スライド13 どうでしょうか ここはちょっと bubble があるように思います スライド14 G と C3 が一応 granularに付いている Mは染み込みなのでしょうか C1qもなんとも分かりません ちょっとgranularな感じのところもあるので,M もちょっとそういう雰囲気はあるように こっちの granularなやつは, はっきりしているように思います スライド15 電子顕微鏡では, 非常にtuftによって,deposit がまばらですから, 比較的はっきりしているloop?lupu? と, この辺にちょっとありますけれども, 場所によってはあまり目立たないloop?lupu? のところと, これはpodocyte の部分的な剥離像, 少しmesangium の反応もあるように思います スライド16 これだと, 膜の中に取り込まれた, あるいは, 少しspike ができ始めているようなところです あるいは,intramembranous にあって, 膜の中に取り込まれてしまっているものも多いようです ですから, そんなに早期の膜とも言えない感じです スライド17 膜性腎症でも血尿から見つかることがあります, 時々 ですから,deposit の数が非常に少なくて, 基底膜の再生が十分ではないと, 取りあえず血尿から始まってしまうものもあるように思います これは非常に早期の, mesangium の増殖があって, この辺にちょっと ( 01:09:52 / 一語不明,depositive) な内皮下の浮腫かもしれないです mesangial matrix 内にあるのかどうか 先ほどのMとかなんかが,C1q が付いていましたので, ちょっと mesangium 側にも ( 01:10:06 / 一語不明, depositive) なものがあるように思います スライド18 基本的にはnecrotizing crescentic で,ANCA 関連腎炎だろうと思います 膜性の腎炎は一応少しⅠからⅡというよりは,Ⅱから Ⅲかなと思います ただ, 分布がまばらで, 大小があって, 膜内にも取り込まれてきてしまっているということで, 膜性腎症が先行したかたちで, その後 crescentic に移行したという可能性は考えられます スライド19 これは, 東大のグループがきれいに double で,MPO と immunoglobulin が localization した それも免疫電顕でも証明できたということで, 恐らくMPOが膜性腎症を起こす一つの要因になっている症例も恐らくあるのだろうと思います この症例も, ぜひ蛍光で確認 208
第 58 回神奈川腎炎研究会 していただければとは思います 以上です 座長重松先生お願いいたします 重松 ANCA ともう1 種類の自己免疫的な腎炎がかぶっている症例なわけです それをどう見るかということなんだろうと思います スライド01 まず, これは弱拡大で見て, ほとんどが管外性の病勢が強いのですけれども ここで一つ面白いというか, 非常に興味をひいたのは, 静脈なのです 静脈がずっとみえている こちらにも静脈がある その静脈の周りにものすごい量の単核の細胞が集まった そして, 前の症例では, 山口先生は血管炎があるよとおっしゃった まさしく, 私もこの症例で静脈炎があると, 後で言います 動脈炎のほうは, あまり大したことないです スライド02 最初にちらっと見せてしまいますけれども, これが静脈です ここまでずっと血管腔が見えているのですけれども, ここらへんではもう壁が全部で断面が出てきていないと思うのですけれども, この組織像は静脈に沿って単核の細胞の反応があるということです スライド03 糸球体病変は, これは前の症例と違って, いろいろなステージがある あまり大した変化がなかったり, 硬化病変が出てきたり, すごくフレッシュな管外性の病変が出ている かなり時期的に動きがあるのです そういうことで,ANCA 関連の腎炎がかなりの期間, どれぐらいかは分かりませんけれども, あって, それに加わってきた腎病変が本当に同時に発生したのか, それとも後で起こったのかということが, 組織でわかるかどうかということです スライド04 これは, 皆さんお出しになったところで, 一番華々しい管外性病変を伴う, いわゆるnecrotizing crescentic 腎炎の像であります スライド05 確かに基底膜がぶっつりと破綻して, そこから管外性の病変が起こっているということが分かると思います スライド06 これは, 少しfibro-cellularな crescent になってきています そして, ここが 少しFGS 的に硬化を起こしています スライド07 こちらも, かなりsegmental sclerosis みたいな状態になって,pseudotubular structures があるということです だから, いろいろなステージの腎病変がこの人にはあるということになります スライド08 これは恐らく山口先生と同じ場所を撮ったのだと思います 私もbubblingがあるなと bubblingがあるということは, かなり新しい沈着病変があるのではないかということで, これは電顕像を綿密に見たいなと思いました スライド09 これは第 2 例目かに出てきた, やはりtubules の障害によって,Tamm-Horsfall protein が外へ出たものです そして, リンパ球の反応が一緒にあります peritubular capillaritis もある スライド10 これはdistal tubule の障害を出したところです スライド11 それから, この静脈病変, 今度は私がしつこくやります これは静脈なのです 静脈のところに盛り上がった台地様のものができてしまって, ここにもリンパ球の集積があります 細かい細胞成分は分かりませんけども, かなり内腔に突出するような血管炎的な表出が見られるということです スライド12 それをPAM 染色なんかでずっと見ていきますと, この周りにもう驚くほどの大量のリンパ球がある リンパ球というのは, みんな細静脈に最終的には集まるのですけれども, それが血管炎みたいに見えるというのが, この症例の特徴で, 山口先生はtransplant の場合に, これが非常に目立つので, それを何か意味付けたいとおっしゃっているのですけれども, 確かにそのとおりで, これは所見として一つ取りたいという感じがいたします スライド13 血管炎というためには, 静脈の中に反応がないとまずい これはちょっと血栓的なものができ始めているということで, 静脈炎もあるということを, この症例で見ました スライド14 蛍光は,IgG のパターンが, 膜 209
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 性としていいようなパターンがあるわけです スライド15 C3も見えています スライド16 電顕では, この depositionがかなり electron dense なものが目立ち, 一部はこういうふうに wash out しかかっているというのもあります スライド17 ここでは, むしろフレッシュなものがまだ, 新しい新生基底膜がなくて, 上皮下にある この上皮下にあるdepositionの量がどうかということで, この膜性腎症的な変化がかなり新しいものか, それとも時代を経てきたものかということが, ある程度言えるのではないかと思います スライド18 ここでも, やはり少しは反応がありますけれども,wash outはまだ起こしていない かなりフレッシュな状態である これで山口先生は,ⅡかⅢだろうとおっしゃったわけです ということで, 糸球体病変は管外性が主体であるけど, 一部に硬化所見が加わって新旧の組織が混在している これはやはり ANCA の関連の腎炎が, くすぶり型みたいなかたちで少しずつ進行していた可能性があるということです この静脈に血管炎がある それから, 尿細管炎もあるというのですけれども, 結局, 蛍光抗体法所見から,ANCA 関連腎炎に, この場合には免疫複合体型の腎炎が加わっているということです 私の見解では, どちらかというと,ANCA によって傷ついた基底膜, あるいは上皮細胞に対する新たな免疫抗体ができて, それが沈着し たと捉えられるのではないかと考えています このほかに, 報告では免疫抗体型のほかに抗基底膜抗体性の自己免疫性腎炎もANCAに前後して起こるわけです だから, やはりANCA の基底膜障害が先行している こちらが, そのあおりを食って出てきたものではないかというふうな見解を持っています 以上です 座長ありがとうございました ただ今の病理の先生方のコメントを踏まえて, 何かご質問, ご意見等ありますでしょうか 演者の先生もぜひ, もし, ご質問がありましたら 先生 はい, 乳原先生 乳原虎の門病院の乳原です 先ほどsurvey ということでご紹介いただき, ありがとうございます ちょうどその症例は, 5 年ほど前に, ここの神奈川腎炎研究会で出して, 木村先生とかにコメントをいただいた症例でした 当時,ANCA 関連血管炎の症例を見たときに, どうもIgG の沈着が目立っているということで, 電顕までやってみたところ,deposit があったということですが, 典型的な膜性腎症ではなくて, 上皮下だけでなくmesangium にもある どうもちょっと違う, にせではないかということで, 木村先生にコメントをいただいたような記憶があります それが, 本当にまれなのかどうかということです ANCA 関連血管炎がpauci-immune だと書いてあるのです ということは,immunoglobulinは関係ないということになっているのですけど, 実はあったということで, ではそれを考えてみますと, ノーだと言っていないのです よく見ると,pauci は少ないと言っているだけで, あるかもしれないというニュアンスで, 最初にpauci-immune という言葉をつくった人は言われたのだと思います そういうことで見直してみましたところ, ちょうど三十数例です それで, 電顕までしっかり追えたものです それを見ますと, 蛍光だと, もしかしたら疑陽性かもしれないということで, 電顕を行うと4 割ぐらいが出てきたので 210
第 58 回神奈川腎炎研究会 す その中で,IgG が係蹄壁に染まった膜性腎症型と,IgG がmesangiumに沈着しているものもあった それから,IgA がmesangiumに沈着したIgA 腎症を合併しているようなものもあったということで4 割, こんなにあるのかなと思ったことがありました それで,immunoglobulinが沈着したものと, 沈着していないグループを比較したのが, 先ほど住田先生が発表してくれたものです それで見ますと, どこが違うのだろうかなと思っていましたら,ANCA 関連血管炎というのは, どうも血尿は出るけど, 蛋白尿は少ない 腎機能障害が早いということでしたが, どうもimmuno- globulinの沈着したものは, 蛋白尿が結構多いのだと immunoglobulinの沈着のないのは, ほとんど1g 以下だという違いがありました それでimmunoglobulinの沈着は3,4g 出ているということでした もう一つ,CRPというのがANCA の場合には陽性と陰性がある immunoglobulinの沈着しているほうは, 逆にCRPが陰性だということがありました それから, そのCRPが陰性のグループは肺病変がない 肺病変のあるものの多くは, 腎外病変ということです やはりCRP が陽性で,immunoglobulinは沈着していないという2グループに分かれることがあったので, それを報告しました それから, もう一つ, 膜性腎症から先に出てくるかどうかということですが, 以前, モリ先生とか, ハヤミ先生に当時の膜性腎症がその後どういう経過を取ったかということを調べた 200 例近くを, ずっとカルテで追いかけたことがあります そのときに,1 人だけが膜性腎症から,ANCA 関連は出てこなかったのですけれども, 抗 GBM 抗体骨炎がその後出てきました IgG4 関連性が出てきたということがありました そういうことで, 膜性腎症として経過中に ANCA はなかったということです 以上 青木分かりました 追加します 座長大変貴重なコメントをありがとうござい ました いかがですか, 何か 先生, どうぞお願いします 宮城共同演者の東部病院の宮城と申します 乳原先生, どうもありがとうございました 数年前に同じ症例を出していただいているということを, 後から気が付いていろいろ調べさせていただいたのですけれども, 今回病理の先生に本当は評価していただかなければいけなかったのですけれども, ちょっと提出が遅れてしまって, スライドにだけ出させていただいたのですが,subclass を染めたときに, うちで出した症例はIgG4 がメインに染まっていて, 虎の門病院で出されていた症例はIgG1 がメインだということで, いわゆるANCA 惹起性というか,secondary の要因について考察をされていたような気がするのですが, 先生方がレビューされた, いわゆる上皮下 deposit を伴うANCA 関連腎炎のsubclass は, 基本的にはIgG1 がメインと考えてよろしいのでしょうか 星野虎の門病院の星野ですけれども, 今のご質問と近いというか, 答えは恐らく乳原のほうからあるかと思うのですけれども, 以前, 私が報告させていただいた,MNとGBM 合併の症例があるのです それも実はIgG4 で, そのときにその方も非常にsudden のonset で,2005 年ぐらいの AJKD に出したやつなのです 同時合併ということで報告したのです ただ, その症例も治療が非常に奏功して, よくなった後にまた腎生検をすると,deposit も全て消えているということもありまして, 今回重松先生がおっしゃっていましたけれども, 何らかの反応でIgG4 が出てきてもいいのかなというのを, 少しきょうの症例を見て思いました IgG4 なので, 先行,MN のprimary とは必ずしも言えないのではないかというのが, 今回のケースと, 以前私が経験したGBM です そういう症例を通じての感想です 座長ありがとうございました ほかにいかがですか, 何かご意見, ご質問 はい, どうぞ, 先生 211
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 乳原もう一つだけ, じゃあ追加させてください 乳原です IgG4 とIgG1, ほかのsubclassがどうなるかということです ちょうど, 私たちは 1998 年ごろまで使っていた抗血清では, 原発性のものはIgG4 が染まり, 原発以外のものは 1,2とか, ほかのものが染まってくるということで, うまくきれいに出たのですけれども, それでちょうど同じころは, 今井先生とか, 何人かの先生がいろいろ出されたと思います, そういうことを 私たちは論文を書けなかったのです その後,2000 年に入ってから, 抗血清も変わったのでしょうか そのとおりにならなくなった 原発性の膜性腎症であっても,IgG4 だけ,IgG1 だったり, きれいにできなくなってしまったということで, 先ほど住田先生らに発表してもらったのは, その点はあまり強く言わなかったということです 座長ありがとうございました ほかにいかがですか よろしいですか 先生,ANCA 関連腎炎と膜性腎症の関連を考えるには, 非常に貴重な症例, ご報告ありがとうございました 212
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