腎炎症例研究 29 巻 2013 年 C1q 腎症と IgM 腎症との鑑別に苦慮しているステロイド感受性ネフローゼ症候群の一例 井上隆鎌田一寿矢尾淳甲斐恵子足利栄仁宇田晋 症例症例 :40 歳代男性主訴 : 呼吸苦, 全身浮腫現病歴 : 生来健康 2011 年 4 月半ばに両下腿浮腫を自覚 5 月初め顔面浮腫出現し,5 月 9 日近医を受診ネフローゼ症候群の診断で5 月 12 日当院入院既往歴 : 特記事項なし生活歴 : 喫煙 (-)(; 以前は 20 本 / 日 20 年 ), アルコール (+) 家族歴 : 特記事項なし入院時現症 : 身長 179cm, 体重 93kg(+8kg/2 週間 ), 体温 36.5, 血圧 124/68mmHg, 脈拍 61 回 / 分結膜 ; 貧血 (-), 黄染 (-) 頸部リンパ節腫大 (-), 扁桃腫大 (-) 胸部 ; 呼吸音清, 心雑音なし腹部 ; 平坦 軟, 腸蠕動音 ; 亢進 減弱 (-), 疼痛 (-), 圧痛 (-) 両下腿浮腫あり (++/++) 血算 WBC 7600 /μl neu 60.2 % lym 29.4 % mon 5.8 % eos 4.1 % bas 0.5 % RBC 461 10 4 /μl Hb 15.9 g/dl Ht 44.8 % Plt 21.6 10 4 /μl 入院時検査所見 1 生化学 TP 3.7 g/dl Alb 1.3 g/dl BUN 16 mg/dl Cr 0.77 mg/dl UA 6.7 mg/dl T-bil 0.2 mg/dl D-bil 0.1 mg/dl AST 24 IU/L ALT 19 IU/L LDH 277 IU/L T-chol 428 mg/dl LDL-chol 319 mg/dl TG 378 mg/dl Ca 7.2 mg/dl Na 138 meq/l K 4.5 meq/l Cl 109 meq/l Glu 74 mg/dl egfr 85.5 ml/min/1.73m 2 関東労災病院 腎臓内科 Key Word:C1q 腎症,IgM 腎症, ステロイド感受性ネフロー ゼ症候群,MCNS 亜型 220
第 58 回神奈川腎炎研究会 血清 CRP 0.03 mg/dl IgG 488 mg/dl IgA 195 mg/dl IgM 164 mg/dl C3 121 mg/dl CH50 27.1 /ml ASO 51 入院時検査所見 2 RF 8.2 IU/mL 抗核抗体 陰性 HBsAg 0.1 S/N HCVAb 0.1 S/CO 尿検査 尿外観 清 比重 1.034 ph 6.5 蛋白定性 4+ 蛋白量 4.65 g/ 日 糖定性 - 潜血反応 ± RBC <1 /HPF WBC <1 /HPF 図 1 図 3 図 2 図 4 221
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 図 5 鑑別診断 : 1. 光顕 : 足突起の癒合所見のみ 2.IF:C1q,IgMが mesangial patternで弱陽性 3. 電顕 : paramesangium 領域にelectron dense deposit 鑑別診断 :C1q 腎症,IgM 腎症 C1q 腎症 : 1985 年に Jennette と Hipp らにより提唱 疾患概念 - 光顕 :MCNS,FGSと類似 - IF, 電顕 :C1qがメサンギウム領域に dominantまたはcodominantに沈着. 同部位に EDD - 臨床的にSLE,MPGN を除外 臨床像 - ネフローゼ症候群, 持続性蛋白尿 血尿, 腎機能低下など様々 - 組織像 :MCD や FSGS, 増殖性腎炎, MPGN, 半月体形成など様々 - ステロイドや免疫抑制薬の反応性も様々で RPGN 様に末期腎不全に至る場合もある 疾患概念 - 光顕 : 正常か軽度のメサンギウム細胞増殖 - IF:IgMがびまん性, 全節性にメサンギウム領域に沈着 - 電顕 : 上記部位にEDD 臨床像 - ステロイド反応性, 血尿, 予後に関して様々な報告あり本例のまとめ 病理学的診断 :C1q 腎症もしくはIgM 腎症 臨床診断 : ステロイド反応性ネフローゼ症候群 C1q 腎症もしくはIgM 腎症の一部はステロイド抵抗性を示すことが知られており, 本例は今後厳密な経過観察を要する IgM 腎症 : 1978 年に Cohenと Bhasinらにより提唱 222
第 58 回神奈川腎炎研究会 討論井上よろしくお願いします 症例は40 歳代の男性で, 主訴は呼吸苦と全身浮腫です 生来健康, 単身赴任で遠方在住の方でしたが, 2011 年 4 月半ばに誘因なく突然両下肢の浮腫を自覚 5 月初めには顔面の浮腫も認め,5 月 9 日に近医を受診 ネフローゼ症候群の診断で5 月 11 日に当科を紹介受診されました 精査加療目的に 5 月 12 日入院しました 既往歴に特記事項はありません 体重は93Kgと, この2 週間で8Kg の増加を認めておりました 血圧は124/68mmHg, 扁桃腫大等は認めず, 両下腿浮腫が著明に認められました 入院時血液検査所見では, 著明な低蛋白血症, 低アルブミン血症, 脂質異常症を認めました 血尿はなく, 尿蛋白は1 日 4.7gでした 胸部レントゲンでは, 少量の胸水を認めるのみでした 以上よりネフローゼ症候群と診断しました 経過を示します ( 図 1) 入院当日に腎生検を施行し, 臨床経過から微小変化型ネフローゼ症候群を強く疑い, 翌 5 月 13 日からプレドニゾロン40mgを開始いたしました プレドニゾロン開始 8 日目には尿蛋白は陰性化し, プレドニゾロン40mgを 4 週間継続したところ, 血清アルブミンは増加傾向を示しました LDLコレステロールは入院時, アトルバスタチンを内服開始したところ, 徐々に低下しました 経過は良好であり,6 月 11 日からプレドニゾロンを 35mgに減量しました 軽度のAST,ALT 上昇があり, 薬剤性肝障害を疑い, アトルバスタチンを6 月 15 日に中止いたしました 6 月 20 日に退院し, 退院後は外来で経過観察をいたしました 尿蛋白は陰性が持続し,6 月 29 日には血清アルブミンは4.0g/dLまで回復し, プレドニゾロン35mgを 19 日間投与して,6 月 30 日からは 30mgに減量しています その後寛解のまま単 身赴任先の病院へ転院しました なお10 月に一度感冒で当科を受診した際も, 再発はなく経過しておりました 腎生検結果です ( 図 2) 左側にPAS 染色を示します 糸球体は計 28 個を得られ, 硬化糸球体は認めませんでした 明らかなmesangium 細胞の増殖は認めず, 半月体形成や癒着も認めませんでした 右側にPAM 染色を示しましたが, 糸球体基底膜の肥厚も認めませんでした また間質, 尿細管や血管にも明らかな異常は認められませんでした IF 所見です ( 図 3) スライドに示すように IgM,C1q のみ陽性となりました そのほかは, 全て陰性でした 電子顕微鏡所見では, 足突起の癒合所見に加え, 矢印で示したようにparamesangium 領域を中心にelectron dense deposit が認められました ( 図 4) 以上に示した特徴よりネフローゼ症候群の鑑別診断として,C1q 腎症, およびIgM 腎症を考えました 光顕上,mesangium 細胞の増殖はあっても, ごくわずかで, 臨床的にネフローゼ症候群を呈する微小変化型ネフローゼ症候群の valiant として,C1q 腎症, およびIgM 腎症があることが知られております ( 図 5) C1q 腎症は,1985 年に提唱された疾患概念で, 光顕ではMCNS,FGSと類似 IF 所見ではC1q がmesangium 領域にdominant に沈着 電子顕微鏡では同部位にelectron dense deposit が認められます 臨床的にSLEや,MPGNを除外する必要があります 臨床像としてはネフローゼ症候群, 持続性蛋白尿, 血尿, 腎機能低下などさまざまな様式をとり, その組織像は微小変化型, FSGS, 増殖性腎炎,MPGN, 半月体形成など, さまざまな糸球体病変を示します ステロイドや免疫抑制薬で完全寛解が得られる場合や, ステロイド抵抗性, 頻回再発型を示すこともあり, さらにはRPGN 様に末期腎不全に至る場合もあ 223
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 ります 一方,IgM 腎症ですが,1978 年に提唱された疾患概念です その特徴は光顕では, 正常か, 軽度のmesangium 細胞増殖 IF では, びまん性, 全節性にIgMが mesangium 領域に沈着 電子顕微鏡所見は同部位にelectron dense deposit 臨床像としての, ステロイド反応性, 血尿の有無, 程度, 予後に関してはさまざまな報告があります 単なる滲出性病変として, また硬化部分には一般的にIgMの染色性を持つことなどから, いろいろな疾患がこの概念の中に含まれてしまっている可能性が高く, この疾患は本当に存在するか否か明確ではありません したがって Igm 腎症は,C1q 腎症に比べると, さらにあいまいな点の多い疾患概念と言えます 以上, 本症例のまとめです 光顕ではminor abnormality であったにもかかわらず,IF では mesangiumパターンでc1qおよびigm の染色性が認められ, さらに電顕でparamesangium 領域に electron dense depositが認められたことから, C1q 腎症もしくはIgM 腎症と病理学的に診断しました ただし,IFでの染色性はC1qで若干強いようにも見え, さらに後者の疾患概念自体が現在もなお議論の余地があることから, われわれはC1q 腎症ではないかと考えております 一方, 臨床経過はMCNS 同様のステロイド感受性を有しており, 短期間で完全寛解に至りました 本症例が,C1q 腎症もしくはIgM 腎症と考えると, 今後頻回再発型の形式を取る可能性や, ステロイド抵抗性となる可能性も十分に考えられ, 綿密な経過観察を行う必要があると考えております 以上です 座長はい どうもありがとうございました ただ今のご発表に対しまして, 何かご質問, ご意見等はありますでしょうか 先生, 光顕 minimalですけれども, しっかり deposit が paramesangium にあって,IgM が染まっているのですよね 井上はい 座長 IgM 腎症,IgM nephropathy の概念は非常 にあいまいで, 染み込みでトラップされてIgM が付いてしまう場合もあるというのですけれども, しっかりdeposit でも沈着しています ほかの補体成分は, このIgM nephropathy の場合, 今回先生が提示されたのは,C1q とIgM が陽性なのですけど,IgM 腎症のときの補体成分の沈着態度というのは, どうなのですか 今回のこのケースは陰性と思いますけども 井上通常の疾患概念としてということですか 座長そうです 井上はっきりわかりません 座長免疫複合型が沈着しているわけですよね 井上はい 座長電顕上でも一応証明されていますので, やはり補体はいろんなパターンで付くのですよね, きっと 井上この症例以外の経験はないので明白なことは言えません 座長何かそのへんで, もし先生方コメントをいただければありがたいと思いますけれども お願いします 宇田共同演者の宇田です 成書を見ますと, C3 はlgM 腎症の場合 30 ~ 100% に沈着が認められるとされています 本例の経過の概略ですが, 臨床経過は典型的なMCNSでしたので全くほかの疾患を考えず治療を始めました そうこうするうちに, 光顕とIF 結果出ました IF を見てみると,IgM と C1q が非常にfaint で (±) かあっても (1+) でしたので, 私はfalsepositive かと思っていました さらに, 治療経過はステロイド反応性は良好であり,MCNSとして退院したわけです 大体どこの施設でもそうだと思いますが,1,2 カ月後に電顕が返ってくる 見たら,electron dense deposit がありとてもびっくりした そのような経過が, 私には非常に興味深かったのです 以上が今回発表させていただいた理由です IgM 腎症とC1q 腎症は現時点でも非常に疾患 224
第 58 回神奈川腎炎研究会 概念が曖昧でありますので, 病理の先生方がどのように普段考えられていらっしゃるのかをお聞きしたくて提示致しました 座長はい ありがとうございます 木村先生, どうぞ 木村聖マリアンナ医科大学の木村ですけど, 1 点だけちょっと確認させていただきます 電顕でdepositのあるところを出していただきましたけれども, あれはもう全体ですか 要するにグローバルかということなのですけども 一部ですね 探してやると, ああいうのがある感じなのですかね そうですね どうもありがとうございました 座長そのほか, いかがですか よろしいですか それでは病理の先生方のコメントをいただきたいと思いますので, よろしくお願いいたします 重松最後に非常に難しい症例が出てきました 最終的な結論は出しにくいのですけれども, 私の意見だけをとにかく言ってみます スライド01 とにかく組織像がきれいで, 本当に尿細管もきれいに保持されています ルーペ像でも糸球体もちゃんと, ここに糸球体ありというのが分かるぐらい整然と見られます スライド02 動脈はちょっと年齢的には硬化がありますけれども, 静脈系はきれい 糸球体はご覧のように, ほとんどminor abnormality と言わざるを得ない 尿細管には特に変化なし スライド03 これは線維性の肥厚が動脈内膜にあることを Massonで証明しています スライド04 糸球体では, 輸入動脈壁が硬化をしているというのも, やはり先ほどの動脈の硬化と似たようなもので, 糸球体病変とは直接関係のない変化じゃないかと思います ここでも少し hyalinosis みたいなのが見えます スライド05 ここは血管極から分かれて, そして尿管極まで入ってくるのですけれども, ここにTip Lesion とかを思わせるところもないし,matrixも増えていないということです スライド06 これはPAS 染色で先ほどのところを見たのですけれども, 血管極のところで硬 化がある程度です スライド 07 IF のパターンなのですけれども, これはC1q 糸球体がここにあるのかな 確かに局在がはっきり見えます IgMのほうは,Clg も弱いけど, さらに弱い感じがします Clgのほうが有意の所見じゃないかなと思いました スライド08 EM ではdeposition がはっきりしているというのが特徴です 例えば, もし IgA が染まっていたとすれば,IgA 腎症がminor abnormality の形で出てくると言えるかもしれない ただ,IgMのdeposition は, 私たちもIgM 腎症といわれる症例を何例か集めて報告したのですけれども,deposition については, こんなにdensity がしっかりしたのはないのです 先ほど, 染み込み病変が多いとおっしゃったのですけれども, 確かに染み込み病変と変わらないといわれるぐらいdensity の薄いdeposition が見られるというのがIgMでした だから, 私自身はIgM 腎症というのは, 便利な名前なのですけれども, あれはやはり染み込みがどうしても除外できないから, 独立したものにしていいのかどうかという疑問を持っています そういう点で, このdepositionはいわゆるC1q の報告に出ている高電子密度のあるdepositsとほぼ一致するようなdepositionです スライド09 ここも, かなり強いdeposition が見えます 末梢のほうにはない スライド10 ここでも,interposition があるところにdeposition が見えます だから, 軽い mesangium の増殖が, これにはあるわけです ここにも deposition があります 225
腎炎症例研究 29 巻 2013 年 ということで, 糸球体病変は微小糸球体変化で, 鑑別診断にIgA-,C1q-,IgM 腎症なんかが入ってくる可能性があります 本例では蛍光は弱いけれども,C1qが弱いけれどびまん性と,IgM は非常に弱くて分節性というふうに私は見ました 電顕ではっきりとした, 高電子密度のmesan- gium 沈着物が見られた これが一番,C1qを応援したいものなのです C1qの報告を見ると, C1q 腎症はFGS と似て, ステロイド治療によく反応しない Clq 腎症はFGS に近い病態ではないかという捉え方が, 臨床のほうであるようです 今回は, 初めてステロイドをやったら非常によく効いたというのです FGS でも早期には, ステロイド反応性がある場合がありますから, やはり演者がおっしゃるように, もしC1q 腎症を念頭に入れるとすれば, 再発がないかをしっかり見る必要があるかと思います ということで, 結論的には, 私はC1q 腎症を応援したいということでございます 座長はい では山口先生お願いいたします 山口どうなんでしょうか ちょっとIFが C1q,IgM にしても, あまりにも弱すぎるので, 大体 C1q 腎症は,IgA の mesangialパターンと同じぐらいに 2(+) で mesangium に diffuse,global に出ないと,C1q 腎症と言わないのです それから, 大体 IgG も一緒に付いてくるとか, もっとはっきり出てきます ですから, 重松先生はちょっとこちらに傾きましたけれども, 私はもうMCNS でいいんじゃないかと paramesangium の沈着は, いろいろなときに出てきますので, たまたま出てしまったということで, あまり問題がないんじゃないかなというふうに, 私は考えます スライド01 非常に糸球体は全体に展開が大きくなっています 尿細管間質にはあまり病変がなくて, 細動脈はちょっと硝子化が一部見られています スライド02 massonで, 少し高血圧とか, 細動脈病変があるので, そうすると移植腎なんか を見ていると, もうIgM なんてもうしょっちゅう出てくるので, われわれは無視しています, 大体は あまり病的な意味はないというふうにしています スライド03 それで,PAM を見ますと, 確かに毛細血管が比較的細かいです 体の大きい方だったかどうかは覚えていませんけれども, 少しgranular があって,IgA cell が増えているとは言えないように思います スライド04 この壁のはっきりした血管が周囲に増えているので,pola vascular, 糖尿病じゃないですが, そういうものもちょっとあるのかな 糖尿病というか,insulin に抵抗性の状態が示唆される ただ,mesangium にはあまりはっきりした deposit はないです スライド05 それから, 近位尿細管にこういうhyaline の沈着が見られています スライド06 電顕で, ほかの先生に見てもらったらnegative でいいんじゃないですかと言っていましたから, 私もこういうものは全部 negative と最近は解釈を なんでもかんでも取るときりがないので, 明らかなもの以外はなるべく取らないようにしないと迷ってしまうということはあると思います スライド07 確かに全体にpodocyte のefface- ment は, 意外と広範にあるように思います FGSですと,podocyte の剥離像があるわけですが, あまりはっきりしたものはないように思います mesangium の拡大は, あまり際立っていないように思います スライド08 deposit がpparamesangial 主体に少量見られる どこでも見られるというわけではないわけですね ですから, 一つは血管局部に近いところのparamesangium のところですと, いろいろな二次的な染み込み病変というのが起きやすいわけで, これがどのへんに近い場所なのかが一つは問題になると思います スライド09 そういうようなことで,minimal change disease ということで, 年齢が40 歳ぐらいですけど,hyalinosis がある 蛍光は一応 ± 226
第 58 回神奈川腎炎研究会 書いてあるのですが, ほぼnegative でいいと思いますので, 私はMCNSで問題ないんじゃないでしょうか 以上です 座長はい ありがとうございました お二人の病理の先生方のご判断が少し割れているところがあるようでございますけれども, 会場の先生方いかがでしょうか 何かご意見, ご質問等ありますでしょうか C1qの沈着の態度をどう捉えるかというところで,C1q 腎症と取っていいか あるいはminimal と取るかというところでしょうか いかがですか 演者の先生も何かどうですか ご質問はありますか 先生, どうぞ 重松山口先生にたてつくわけじゃないですけども, やはり一番問題になるのは,paramesangium 領域に単なる染み込み病変のような densityの薄いのじゃなくて, がっちりとした depositが多数見えることです これを, 例えば, minimal change でも, こういうdeposit があると言い始めたら, それこそMCNSはどこへ行くかということになりますね だから, 先生も可能性としては少ないけれども,C1q 腎症も除外できないでしょうというぐらいにしてもらえませんか 座長いかがでしょうか 山口結局, 電顕で見ている糸球体の数とか, IF も確かに1 個とか2 個ぐらいしか, われわれは観察はできていないですよね ですから, 本当に代表的な糸球体がそこで出ているかどうか分かりませんから, それはC1qの染まりがあんなに薄くては, まず基本的にあれはもう無理だと思います だから, それが代表として考えれば,IFの染まり方からいうと,C1q 腎症とは言えない 明らかにそれは言えると思います 定義的にも無理だと思います 電顕のpparamesangial depositというのは, われわれはいろいろ幅広く移植腎とか何かで見ていますと, いろいろなかたちで非常によく見られるのです MCNSでも時々出てきます, もちろん それは, どのsegmentを見ているかにもよりますし,IgA でもいわゆるsilentはIgA 沈 着症というのもありまして, ああいうのを見ますと,pparamesangial deposit は, いろいろなかたちで出ているのです 実際にIgA を染めますと,± ぐらいなのです だけど, 電顕的には,pparamesangial dense deposit は明らかにある そうすると, そういうIF の所見と電顕の discrepancy といいますか 極端にいうと,Aが 2(+) でも,paramesangial deposit がない糸球体に出合ってしまうこともあるのです 電顕で, 100 例に1 例ぐらいはあります,IgA 腎症でも ですから, どうしても,IFと電顕の, どっちを重く捉えるかによって意見が違ってきてしまうと思うので, やはり電顕も必ずしも代表的なものがうまく出ているとは限らないですし, 強調されて出てしまうということもあるように思います 座長分かりました ありがとうございます そのへんの読み方をよく考えてということですね いかがですか ほかにご意見等ありますでしょうか 演者の先生よろしいですか C1q 腎症,IgM nephropathy,minimal というところで, よろしいですか 227
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